Vyléčení infekce HIV

H. Rozsypal, 28. 8. 2012

      Jednou z klíčových priorit výzkumu se nyní (vedle vývoje vakcíny) stává úsilí o vyléčení HIV (HIV cure). Téma není zcela nové. Největšího úspěchu bylo zatím dosaženo zdokonalováním (kombinované) antiretrovirové léčby (cART). Avšak cART sama o sobě nedokáže infekci HIV eradikovat. Hlavním důvodem je skutečnost, že virus se integruje do genomu buněk – zejména do dlouho žijících paměťových CD4 lymfocytů. Donedávna se usuzovalo, že vyléčení z tohoto důvodu prakticky není možné. Určitý posun názorů byl ovlivněn případem tzv. berlínského pacienta – dosud jedinou dokumentovanou kazuistikou dokládající vyléčení infekce lidským virem imunodeficience (HIV).

Timothy Brown („berlínský pacient“) v San Franciscu v červenci 2011
Foto: Noah Berger Polaris/Eyevine/Chronicle/Nature

     Letos 45letý Timothy Brown se nakazil HIV před rokem 1997. Infekce HIV byla úspěšně léčena cART, takže bylo dosaženo počtu CD4+ lymfocytů 415 a nedetekovatelné virové nálože HIV. V té době byla diagnostikována akutní myeloidní leukémie (AML), pro kterou podstoupil chemoterapii a v roce 2000 a pak v roce 2007 alogenní transplantaci kostní dřeně. V první indukční fázi chemoterapie musela být cART přerušena a virémie HIV vyskočila na 1 milion kopií/ml. Dárcem hematopoetických buněk druhé transplantace byl HLA identický nositel homozygot CCR5 delta32/delta32 – přirozeně (ale neúplně) rezistentní k infekci HIV. Přihojením štěpu se heterozygotní genotyp CCR5 nahradil homozygotním genotypem delta32/delta32 (bylo dosaženo kompletního chimérismu). Ani po 20 měsících bez cART virus nebyl detekován testy k průkazu provirové DNA ani v periferní krvi, ani v kostní dřeni či rektální sliznici. V únoru 2009 bylo formou krátkého sdělení referováno v prestižním časopise NEJM o dlouhodobém potlačení („long-term control“) infekce HIV díky této příznivé konstelaci alel pro chemokinový receptor. Bylo dosaženo remise leukémie a nyní (v červenci 2012) pacient nevyžaduje cART a pátý rok má nedetekovatelnou nálož HIV. Jinými slovy – v současnosti je považován za vyléčeného.

      Úspěch transplantace lze vysvětlit takto. Ukončení cART by za normálních okolností vedlo k opětnému vzestupu (rebound) virové nálože. Homozygotnost genu CCR5 delta 32 podmiňuje částečnou, ale ne úplnou odolnost vůči infekci HIV. Teoretické chybění koreceptoru CCR5 by zabránilo infekci CCR5 tropním virem, ne však infekci opačnou variantou – CXCR4 tropním virem (X4). Během přirozeného vývoje infekce HIV narůstá podíl X4 virů (tropotypu X4). Důležitou okolností, která se uplatnila ve vyléčení berlínského pacienta, byl velmi nízký výskyt X4 varianty viru před léčebným zásahem. Nahrazení pacientových monocytů s heterozygotní výbavou dárcovskými monocyty s homozygotním genotypem genu CCR5 delta 32 vytvořilo situaci, kdy CCR5 tropní virus po transplantaci krvetvorných buněk nenalézá CCR5 receptor a nemá se kde množit.

      Případ „berlínského pacienta“ podtrhuje význam CCR5 receptoru v infekci HIV a podporuje účelnost dalšího výzkumu léčby využívající CCR5 receptor. Úspěšný případ budí naději, že infekce HIV bude jednou vyléčitelná.

Literatura

1. Hütter G, Nowak D, Mossner M, et al. Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation. N Engl J Med. 2009;360(7):692-698. On-line zde.
2. Deeks SG, Barré-Sinoussi F: Towards a cure for HIV. Nature. 2012;487:292-293.
3. Osobní stránka T. R. Browna: http://timothyrbrown.com/.
4. Schwartländer B, Stover J, Hallett T, et al. Towards an improved investment approach for an effective response to HIV/AIDS. Lancet. 2011;377(9782):2031-41. Abstrakt zde.