Přehled nových léčebných možností u chronické infekce virem hepatitidy C

H. Rozsypal, 27. 3. 2017

Úvod

      Léčba chronické hepatitidy C se v posledních letech bouřlivě vyvíjí. Od roku 2002 se používala kombinace pegylovaného interferonu s ribavirinem (PEG-IFN + RBV). Tímto režimem se dosáhlo vyléčení u genotypu 1 po 48 týdnech ve 40-60 % a u genotypů 3, popř. 2 po 24 týdnech v 80 %. Rokem 2011 vstupila léčba chronické hepatitidy C do další epochy, léčebný arzenál rozšířily inhibitory proteázy NS3/4. Boceprevir (Victrelis) a telaprevir (Incivo) vyléčily i některé nemocné po neúspěšné interferonové léčbě, avšak za cenu zásadních nežádoucích účinků (BOC – anémie, dysgeusie, vyrážky; TEL – těžké kožní projevy). Od roku 2014 dosud standardní interferonovou léčbu nahradilo nové paradigma - bezinterferonové režimy. Tato revoluce se odráží i v novém dopoučeném postupu diagnostiky a léčby infekce virem hepatitidy C.

      Krátký přehled sebraný ne-hepatologem má přispět k snazší orientaci ve složité problematice, a to zejména lékařům, kteří přímo neřeší léčbu chronické hepatitidy. Skutečně spolehlivou informaci nalezne čtenář v doporučeném postupu.

Přímo působící antivirotika

      Nové léky - přímo působící antivirotika (directly acting antivirals, DAA) se rozdělují do tří tříd, podle toho, který ze tří virových enzymů inhibují (jednu z proteas nebo RNA-dependentní-RNA-polymerasu).

Tabulka 1: Přehled nových antivirotik s účinkem proti VHC

Léčebné režimy

      V současné době je teoreticky možné vyléčit většinu pacientů s infekcí HCV. Dostupné režimy dosahují účinnosti (měřeno setrvalou virologickou odpovědí po 12 a 24 týdnech, SVR12, resp. SVR24) u více než 90 % léčených, a to i u pacientů s pokročilou cirhózou jater.

      Lépe léčitelné jsou případy způsobené GT1, hl. 1b a GT4, naopak léčba nositelů GT3 nabízí méně možností (nejspíše SOF + NS5A, např. DCV), pacienti s GT3 a dekompenzovanou cirhózou jsou nejobtížněji léčitelnou skupinou. Léčebné možnosti nositelů vzácných genotypů GT2, GT5 a GT6 jsou podobné GT3. Zvláštní pozornost je v doporučeném postupu věnována léčbě pacientů s komorbiditami a je uveden i přístup k akutní HCV infekci.

Tabulka 2: Dostupné varianty bezinterferonových režimů pro jednotlivé genotypy HCV

Režimy s první generací inhibitorů proteasy NS3/4

Peginterferon s ribavirinem a simeprevirem, resp. boceprevirem     Simeprevir je virostatikum „druhé vlny první generace“ DAA. Působí jako inhibitor NS3/4 proteasy. Režim PEG-IFN + RBV + SMV (Olysio) /event. BOC (Victrelis) podávaný 12 týdnů je přijatelný pro nositele GT1 - dosud neléčené a podávaný 48 týdnů u předléčených nebo kompenzovaných cirhotiků.

Kombinace se sofosbuvirem

		Sofosbuvir + simeprevir     Kombinaci SOF + SMP s/bez RBV lze podat i u problematicky léčitelných nositelů GT3 s cirhózou, ale účinnost je kolem 90 % a méně. Kombinace se sofosbuvirem nelze použít u pacientů s významnou renální insuficiencí.
		Sofosbuvir/ledipasvir     Fixní kombinace SOF/LED je základní léčebný režim pro pacienty nakažené genotypem GT1. Podává se po dobu 12 týdnů, u osob již léčených a cirhotiků se léčba prodlouží na dvojnásobek. Při použití je potřeba brát v úvahu horší vstřebávání při současném užívání inhibitorů protonové pumpy (PPI´s). Sofosbuvir může zhoršit renální funkce.
		Sofosbuvir + daclatasvir     Kombinace SOF + DCV je jedna z mála léčebných možností pro pacienty nakažené genotypem GT3, u nichž se podává po dobu 12 týdnů bez ribavirinu a v přítomnosti cirhózy 24 týdnů s ribavirinem. Před léčbou opakovaně léčených je vhodné doplnit testování na mutaci Y93H v oblasti NS5A a podle její přítomnosti upravit režim. I zde platí varování před možným zhoršením renálních funkcí.
		Sofosbuvir/velpatasvir     Nejnovější fixní kombinace SOF/VEL - zatím v ČR nedostupná - bude snad použitelná u většiny skupin nemocných, je doporučena pro všechny genotypy (pangenotypická kombinace) a jednotná délka léčby je 12 týdnů. U pacientů s dekompenzovanou cirhózou se do kombinace přidává ribavirin.

Kombinace "3D"

Paritaprevir/ombitasvir + dasabuvir     Kombinace OBV/PTV boostované ritonavirem (Viekirax) se typicky podává s dasabuvirem (DSV, Exviera) a někdy ribavirinem jako tzv. kombinace 3D pro léčbu pacientů s GT1. U nositelů GT1a bez cirhózy a GT1b s cirhózou se vystačí s léčbou trvající 12 týdnů, u pacientů s  GT1a a s cirhózou se vyžaduje léčba 24 týdnů.

Kombinace grazoprevir a elbasvir

Grazoprevir/elbasvir     Kombinace EBR/GZR (Zepatier) byla v Evropské unii schválena v roce 2016. Lze ji použít v první linii u pacientů s GT1a na 12 týdnů a u pacientů s GT1b a nositele mutace v genu pro proteázu NS5A po dobu 16 týdnů. Vyniká výbornou snášenlivostí a možností podat léčbu pacientům v IV. a V. stadiu selhání ledvin včetně hemodialyzovaných pacientů.

Lékové interakce

      Při ordinování DAA je nutné pamatovat na četné lékové interakce. Mnohé inhibitory proteasy jsou substráty cytochromových enzymů. Induktory CYP3A pak snižují účinek některých DAA. Je doporučeno určité inhibitory proteázy nekombinovat s inhibitory protonové pumpy, amiodaronem, dabigatranem a antiepileptiky. Obávaná je maligní arytmie při kombinaci amiodaronu se sofosbuvirem. Rovněž důležité je sledování vhodných kombinací s antiretrovirotiky. Součástí doporučeného postupu je tabulka. Pro rychlou a spolehlivou informaci slouží snadno ovladatelný program na www.hep-druginteractions.org.

Doporučení

      Doporučení pro pacienty s chronickou infekcí HCV má zohlednit

• očkování proti VHA a B, vhodné i proti pneumokoku a chřipce
• abstinenci alkoholu (alkohol urychluje progresi do cirhózy)
• redukci hmotnosti (u obézních je rychlejší progrese jaterního onemocnění)
• znalost cest přenosu (riziko pohlavního styku je u monogamního vztahu nízké – asi 0,07 %/rok) a partneři nemusí užívat kondom, naopak užívat vlastní nástroje osobní hygieny a zkrášlování (hřebeny, holítka, žiletky)
• dávkování paracetamolu u cirhotiků max. 2 g/den (u ostatních je 4 g/d bezpečné)
• použití antidepresiv (III.g. = SSRI) u léčených interferonem včas, ne však preventivně
• potenciální lékové interakce.

Závěr

      Nová léčba je kratší než režimy s interferonem, a zejména nejsou přítomny obávané nežádoucí účinky. Ač jsou teoretické možnosti léčby HCV téměř neomezené, vysoká cena limituje její použití ve všech indikacích. Cena léčebné kúry se pohybuje u většiny režimů mezi 1,1–1,5 mil. Kč. O postavení jednotlivých léků v paletě léčiv skutečně rozhodují plátci. Omezené finanční možnosti nutí k vytipování rizikových skupin (např. s vyšším stupněm fibrózy či existující cirhózou) pro prioritní zavedení léčby.

      Věřím, že můj příspěvek coby neodborníka nezvedne vlnu kritiky, ale vybídne některého z našich hepatologů, aby poskytl zasvěcenější informaci.

Odkaz

• Urbánek P, Husa P, Šperl J, Fraňková S, Plíšek S, Rožnovský L, Kümpel P. Standardní diagnostický a terapeutický postup chronické infekce virem hepatitidy C (HCV). Datum vydání: březen 2017
  [Úplný text].
• Hejda V. Chronická virová hepatitida typu C - komplexní klinický přehled. Medicína po promoci 2016;17(3):251-263.
• Šimůnková M. Zkušenosti s terapií chronické hepatitidy C bezinterferonovým režimem. Remedia 2016;26(3):288-290.