Doporučený postup komplexní péče o dospělé infikované HIV

Doporučený postup Společnosti infekčního lékařství České lékařské společnosti J. E. Purkyně

Verze pro tisk

Autoři: Rozsypal H¹, Staňková M¹, Sedláček D², Snopková S³, Kapla J⁴, Aster V¹, Machala L¹, Jilich D¹, Dlouhý P⁵, Kolčáková J⁶, Zjevíková A⁶, Jerhotová J⁷, Olbrechtová L⁶

¹ AIDS centrum FN Na Bulovce, Infekční klinika, Budínova 2, Praha 8, 180 81
² AIDS centrum Plzeň, Infekční klinika FN, Dr. Beneše 13, Plzeň, 305 99
³ AIDS centrum Brno, Infekční klinika FN Bohunice, Jihlavská 20, Brno, 639 00
⁴ AIDS centrum Hradec Králové, Infekční klinika FN, H. Králové, 500 05
⁵ AIDS centrum Ústí nad Labem, Infekční oddělení Masarykovy nemocnice, Ústí n/L
⁶ AIDS centrum Ostrava, Infekční klinika FNsP, 17. listopadu 1790, Ostrava-Poruba, 708 52
⁷ AIDS centrum České Budějovice, infekční oddělení nemocnice, B. Němcové 54, České Budějovice, 370 01

Odborný garant: Terapeutická skupina Národní komise pro řešení problematiky HIV/AIDS v ČR

Datum vydání: červen 2010

Verze: 1

Souhrn

      Autoři předkládají návod k provádění antiretrovirové terapie v podmínkách českého zdravotnictví, přičemž čerpají jednak ze zahraničních doporučení, jednak z vlastních zkušeností v péči o pacienty s HIV/AIDS. Doporučení vychází ze systematického vyšetření pacienta, vede k preciznímu zhodnocení diagnózy a formulaci doporučení podle jednotných kritérií. Dokument poskytuje konkrétní návod k rozhodnutí o zahájení antiretrovirové léčby, k volbě jednotlivých léků a k postupu při sledování efektu léčby, nežádoucích účinků a k reakci na případné selhání léčby. Zvláštní pozornost je věnována aplikaci antiretrovirotik gravidním ženám a pacientům s komorbiditou, zejména tuberkulózou nebo hepatitidami. Doporučený postup je doplněn tabelárním přehledem jednotlivých antiretrovirotik. Předkládaný dokument je oporou pro jednání odborné společnosti se státními orgány a s plátci zdravotní péče.

Klíčová slova

      infekce HIV – lidský virus imunodeficience (HIV) – kombinovaná antiretrovirová terapie – cART – antiretrovirotika

1. Úvod

      Ač infekci virem lidské imunodeficience (human immunodeficiency virus, HIV) nelze vyléčit, dnešní terapeutické možnosti dovolují významně omezit dopad infekce na zdravotní stav nakažených, snížit nemocnost, zlepšit kvalitu života a prodloužit délku života. Základem efektivní péče je kombinovaná antiretrovirová terapie (combination antiretroviral therapy, cART), spočívající v důmyslné aplikaci kombinace antiretrovirových léků a vycházející z pravidelně získávaných anamnestických a laboratorních údajů o pacientovi a viru. Primární účinek cART vede k potlačení virové replikace, což se příznivě odrazí ve zlepšení měřených parametrů i funkce buněčné imunity a ve svém důsledku na zdravotní stav a zlepšení jeho ukazatelů. Vedle antiretrovirové léčby jsou dalšími součástmi léčebně preventivní péče profylaxe oportunních infekcí, očkování, diagnostika a léčba komplikujících oportunních infekcí i nesouvisejících komorbidit. Zdravotní péče se uskutečňuje v AIDS centrech ve spolupráci se specialisty různých oborů a praktickými lékaři. Ambulantní péče je organizována formou zdravotních prohlídek zahrnujících klinické vyšetření a laboratorní testy. Pokud to vyžaduje zdravotní stav, popřípadě epidemiologické okolnosti, pacient se umísťuje na lůžkové infekční oddělení. Specializovanou léčebnou pomoc však musí v případě nutnosti poskytnout jakékoli zdravotnické zařízení.

2. Náplň vstupního a kontrolních vyšetření

      Vstupní vyšetření zahrnuje získání anamnestických údajů se zaměřením na
- pravděpodobný způsob přenosu, poslední negativní test HIV
- pohlavně přenosné nemoci
- hepatitidy
- očkování: TAT, proti VH
- škodlivé návyky: kouření, alkohol, drogy.

      Ve fyzikálním nálezu nesmí chybět měřené parametry: m (BMI), P, TK a pečlivé vyšetření kůže, dutiny ústní a lymfatických uzlin.

      Rozsah a frekvenci laboratorních testů a pomocných vyšetření uvádí tabulka č. 1.

      Výběrově se ordinují odběry biologického materiálu na další laboratorní testy. Navrhovanou frekvenci vyšetření přizvanými specialisty uvádí tabulka č. 2.

      Výhledově se počítá se zařazením screeningu neurokognitivních nemocí a afektivních poruch (depresí) nejspíše pomocí dotazníků a kostních nemocí (osteoporózy, osteomalacie) pomocí denzitometrie.

3. Iniciální zhodnocení a doporučení

      Výsledkem vyšetření je zhodnocení stavu, stupně imunodeficitu, potřeby antiretrovirové léčby a profylaxe oportunních infekcí a dalších postupů. V dokumentaci musí být zřetelně zdůrazněno, že byl pacient informován o stavu, možnostech léčby a potřebě protiepidemických opatření. Musí být vybídnut k vyšetření sexuálního partnera/ partnerky. Po první návštěvě se posílá hlášení Národní referenční laboratoři pro AIDS. Přesná formulace diagnostického závěru a doporučení slouží k sdělení výstižné a spolehlivé informace ostatním lékařům a přispívá k racionálnímu vedení léčby.

      Diagnostický závěr musí obsahovat upřesňující údaje o

• trvání pozitivity HIV – alespoň rok diagnózy (např. „diagnostikovaná II/07)
• klinickém a laboratorním stadiu dle CDC 1993, popř. dle WHO 2007, u AIDS definující diagnózu (např. „A3“ nebo „C3 pro pneumocystovou pneumonii IX/08“)
• vývoji počtu CD4+ lymfocytů (iniciální – [nadir –] poslední: např. „CD4+ 55..20..170/ml“)
• aktuální virové náloži HIV (např. „VL HIV 38 000 kopií/ml“)
• dosavadní léčbě (např. „cART od …“ nebo „bez cART“), případně stručné zhodnocení adherence (např. „užívá nespolehlivě, opakované svévolné přerušení léčby“)
• aktuální komplikaci (např. „orofaryngeální kandidóza“)
• důležité komorbiditě (např. „syphilis latens recens“, „chronická hepatitida C“, „dyslipidémie“)
• dalších stavech ovlivňujících prognózu, výběr léčby apod. (např. „alergie na …“, „syndrom závislosti na pervitinu“).

      V doporučení je nutné vyjádřit se k

• antiretrovirové léčbě
• profylaxi oportunních infekcí (např. „profylaxe oportunních infekcí není indikovaná“)
• očkování, která je nutné doplnit, naléhavě doporučit, výhledově doplnit (upravuje samostatný doporučený postup [4])
• životosprávě – abstinenci alkoholu, drog …
• poučení o bezpečnějším sexu, o významu adherence, o režimových omezeních atd.

      Je třeba explicitně uvést „Poučení podepsal(a), hlášení odesláno“, aby se předešlo nedorozuměním a následným duplicitním krokům.

      Při předávání pacienta do péče jiného AIDS centra se uvádí mj. zejména

• předchozí použitá antiretrovirotika a vyšetření rezistence
• nesnášenlivost či alergie proti použitým lékům
• předchozí léčba interferonem
• přeléčení syfilidy
• případné neúspěšné očkování proti hepatitidám (non-responder)
• zjištěný haplotyp HLA B*5701

4. Indikace AR léčby

      Antiretrovirotika se podávají v léčbě akutní (primární) infekce HIV i v dalším průběhu, rovněž za účelem profylaxe infekce HIV.

Primární infekce HIV:
1. Symptomatická primární infekce HIV klinicky a laboratorně jednoznačná
     (pro níž svědčí věrohodný údaj o expozici, klinický obraz, vysoká virová nálož HIV, popř. zachycená sérokonverze)
2. Pravděpodobná primární infekce HIV s CD4+ opakovaně (za 3 měsíce) <350/ml
3. Pravděpodobná primární infekce HIV s těžkými či prolongovanými příznaky

Chronická infekce HIV:
1. Symptomatická HIV infekce
     (kategorie B a C dle CDC, nefropatie asociovaná s infekcí HIV)
2. Asymptomatická HIV infekce pokud:
     - CD4+ <350/ml
     - CD4+ 350-500/ml pokud je současně:
           významný pokles CD4+ (o >50-100/ml za rok)
           VL >100 000 kopií/ml
           koinfekce VHB nebo VHC
           věk >50 roků
           gravidita
           významná komorbidita (kardiovaskulární onemocnění, nádorové onemocnění apod.)
      - CD4+ >500/ml – za specifických okolností

Riziko infekce HIV: (profylaxe vertikálního přenosu a postexpoziční profylaxe) jsou řešeny samostatně.

Obecné podmínky před zahájení léčby: Než se nově zahájí antiretrovirová léčba, musí být splněny tyto podmínky:

• vyšetření CD4+ lymfocytů, při hodnotách CD4+ >200/ml i opakovaně (pro získání věrohodnějších údajů, kdy nehrozí nebezpečí z prodlení)
• provedený odběr krve k stanovení VL (alespoň zamrazit pro následné vyšetření)
• zahájená profylaxe oportunních infekcí u pacientů s těžkým imunodeficitem CD4+ <200/ml
• připravenost (ochota) pacienta k léčbě
• momentální dostupnost konkrétních léků na trhu.

Akceptovatelná prodleva:
      Indikovaná antiretrovirová léčba se u pacientů s definujícím onemocněním pro AIDS zahajuje ihned po splnění výše uvedených podmínek, u některých onemocnění je vhodnější zahájit léčbu oportunní infekce a s ohledem na nežádoucí účinky léků, lékové interakce a zánětový imunorestituční syndrom (IRIS) zahájit antiretrovirovou léčbu za 2-8 týdnů.
     Antiretrovirotika podaná z indikace postexpoziční profylaxe a při pozdním záchytu infekce HIV před porodem se musí podat ihned, bez jakéhokoli prodlení, odklad zahájení léčby řádově v hodinách významně snižuje účinnost profylaxe.

5. Délka AR léčby

      Předpokládané trvání léčby:

• primární infekce HIV: 6 měsíců až neomezeně
• chronická infekce HIV: časově neomezené (obecně celoživotně)
• profylaxe vertikálního přenosu (ne léčba ženy): do porodu
• postexpoziční profylaxe: 4 týdny

6. Volba antiretrovirových léků

Doporučená kombinace 1. volby

     ([1 NRTI + 1 NtRTI] nebo 2 NRTI) + (NNRTI nebo IP/r) *)

          NtRTI: TDF
          NRTI: FTC, 3TC, ABV
          NNRTI: EFV, NVP
          IP/r: LPV/r, DRV/r, ATV/r

*) vzájemně se nekombinují FTC a 3TC, ABV a NVP.

Alternativní kombinace 1. volby

     2 NRTI + (IP/r nebo II)

          NRTI: ZDV, 3TC, ddI
          IP/r: FPV, SQV
          II: RLV

Další kombinace – vyšší volby po selhání režimu až po záchrannou (salvage) terapii:

Krom uvedených léků přichází v úvahu léčba těmito antivirotiky: TPV, IDV, d4T, T20, MVC.

     Při výběru léků se zohledňuje:

• dávkování (přednost mají režimy 1-2×/d a s nižším počtem tablet)
• poruchy tukového metabolizmu před léčbou (z PI méně vhodné LPV/r, FPV, SQV)
• psychické poruchy (nevhodný EFV)
• hepatopatie (nevhodný NVP, méně vhodné PI)
• nefropatie (nevhodný TDF)
• periferní neuropatie (nevhodný ddI, d4T)
• anémie (nevhodný ZDV) atd.

7. Sledování toxicity, adherence a efektu léčby

7.1. Hodnocení nežádoucích účinků a efektu léčby

Hodnocení nežádoucích účinků léčby:
- časné nežádoucí účinky do 4-6 týdnů na základě:
     anamnézy
     (fyzikálního vyšetření – např. exantém)
     laboratorních testů: KO, kreatinin, JT, AMS
- pozdní nežádoucí účinky za >6 týdnů – v odběrech za 3, 6 a více měsíců:
     laboratorní testy: KO, kreatinin, JT, AMS, cholesterol, TG

Hodnocení efektu léčby:
- za 3 měsíce:
     VL HIV RNA <400 kopií/ml
     (zvýšení CD4+)
- za 6 měsíců:
     VL HIV RNA <50 kopií/ml

7.2. Selhání AR léčby

Virologické ukazatele selhání léčby:
VL HIV RNA >50 kopií/ml 6 měsíců po zahájení léčby

Zhodnocení příčiny: - prověřit
     - náhodu (překontrolovat za 1-2 měsíce)
     - non-compliance (z důvodu intolerance, toxicity, non-adherence)
     - možnost lékové interakce
     - rezistence (testování in vitro).

7.3. Nová kombinace AR léků

Po vyloučení non-adherence, vytvoření přehledu dosavadní léčby, obdržení výsledku testování rezistence následuje
     - změna AR kombinace: nahradit alespoň 2-3 léky v trojkombinaci
     - zhodnocení nového režimu
     - optimalizace nového režimu (s ohledem na obdržené výsledky testování rezistence)

8. Antiretrovirová léčba za specifických okolností

8.1. Těhotenství

Indikace:
Na základě klinických a laboratorních údajů je třeba rozlišit, zda sama těhotná žena
(1) vyžaduje léčbu HIV infekce
     - již léčená:
          pokračovat v cART (bez EFV)
     - dříve léčená:
          znovu zahájit (event. s vyšetřením rezistence HIV)
     - dosud neléčená:
          zahájit léčbu v 2. trimestru [do 28. gestačního týdne] – 3kombinací
(2) nevyžaduje léčbu:
          zahájit léčbu v 3. trimestru – 2-3kombinací.

Volba antiretrovirových léků:
U těhotné ženy nevyžadující léčbu lze vystačit s 2kombinací, jinak léčit 3kombinací.
Antiretrovirotika v těhotenství:

     - preferovaná:
          ZDV + (3TC nebo ABV) + PI
     - nevhodná:
          3 NNRTI nebo 2 NNRTI + 1 NtRTI
          NVP při CD4+ >250/ml
          RLV, DRV – chybí zkušenosti
     - kontraindikovaná:
          EFV – teratogenita
          ddI + d4T – laktátová acidóza (mitochondriální toxicita)

Porod

• se uskuteční na specializovaném pracovišti
• provází aplikace infúze zidovudinu
• vede se císařským řezem (lze opominout, pokud VL HIV RNA <50 kopií/ml)

8.2. Současná infekce tuberkulózou

      Koinfekce tuberkulózou vyžaduje současné užívání antituberkulotik.

Volba AR léků: Preferované AR kombinace zahrnují:
      TDF + FTC + EFV (event. v upraveném dávkování)
      TDF + FTC + PI (pokud je místo rifampicinu použit rifabutin)
      ZDV + 3TC + ABV ± TDF (pokud je VL HIV <100 000 kopií/ml)

Dávkování AR léků při léčbě AT kombinací:
     - s rifampicinem:
          NRTI a NtRTI: úpravy dávky netřeba
          EFV: >60 kg: 800mg/d, <60 kg: 600 mg/d
          PI/r: kontraindikovány
          RLV: 2× 800 mg/d
          MVC: 2× 600 mg/d
          T-20: normální dávky
     - s rifabutinem:
          NRTI a NtRTI: úpravy dávky netřeba
          EFV: normální dávka (však rifabutin 450 mg/d)
          PI/r: normální dávka, rifabutin 3× 150 mg/týden
          RLV: nejsou údaje
          MVC: normální dávka
          T-20: normální dávky

Doporučuje se monitorování hladin antituberkulotik.

8.3. Současná infekce hepatitidou

Koinfekce HIV + VHB:

Kombinace AR léků při současné chronické hepatitidě B:
     - preferované:
          TDF + (FTC nebo 3TC) + …
     - nevhodné a u cirhózy kontraindikované:
          NRTI: ddI, d4T, ZDV
          NNRTI: NVP.

Koinfekce HIV + VHC:

Kombinace AR léků při současné chronické hepatitidě C:
     - nevhodné a u cirhózy kontraindikované:
          NRTI: ddI, d4T, ZDV
          NNRTI: NVP.

Podrobnosti léčby chronických virových hepatitid uvádí samostatné doporučené postupy. [5, 6]

8.4. Další komorbidity

Dyslipidémie:

      V léčbě statiny při podávání potencovaných inhibitorů HIV proteinázy, tj. s přídavkem ritonaviru (PI/r), se musí brát v úvahu lékové interakce na úrovni cytochromových enzymů. Potencované inhibitory HIV proteinázy (PI/r) zvyšují hladiny některých statinů, čímž se zvyšuje riziko rhabdomyolýzy, event. až renální insuficience. Důležité je sledování klinického stavu a kontrola CK, LDH, event. myoglobinu.
Ze statinů jsou
     - vhodné
          fluvastatin (Lescol)
          atorvastatin (Sortis, Torvacard, Tulip)
          rosuvastatin (Crestor, Rosucard)
     - nevhodné
          lovastatin (Mevacor, Lovacard)
     - kontraindikované
          simvastatin (Siocor, Simgal, Simvacard, Simvor, Vasilip).
Z racionální léčby byly vyřazeny pravastatin (Lipostat) a cerivastatin (Lipobay).

Vážné poruchy ledvin a jater:

      Renální onemocnění a hepatopatie vyžadují zodpovědný výběr léků a případně úpravu jejich dávkování.

Zkratky

Zkratka	Význam
ABV	abacavir
AIDS	acquired immunodeficiency syndrome
AMS	amyláza
AR	antiretrovirový
AT	antitubekulózní
ATV	atazanavir
BMI	Body Mass Index
cART	combination antiretroviral therapy
CK	kreatinfosfokináza
ddI	didanosin
d4T	stavudin
DRV	darunavir
EA	epidemiologická anamnéza
EFV	efavirenz
ETV	etravirin
FPV	fosamprenavir
FTC	emtricitabin
HIV	human immunodeficiency virus
II	inhibitor integrázy
IRIS	immune restore inflammatory syndrome, zánětový imunorestituční syndrom
KO	krevní obraz
LDH	laktátdehydrogenáza
LPV/r	lopinavir/ritonavir
MVC	maraviroc
NFV	nelfinavir
NNRTI	nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy
NRTI	nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy
NtRTI	nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy
NVP	nevirapin
P	puls
PCR	polymerázová řetězová reakce
PI	inhibitor prote(in)ázy
PI/r	inhibitor prote(in)ázy „boostovaný“ ritonavirem
RLV	raltegravir
RNA	ribonukleová kyselina
RPR	rychlý plazmatický reagin (netreponemový test na syfilis)
STD´s	sexuálně přenosné nemoci
SQV	saquinavir
TAT	tetanový anatoxin
TDF	tenofovir
TK	arteriální krevní tlak
TPHA	Treponema pallidum hemaglutinační test (treponemový test na syfilis)
TPV	tipranavir
T-20	enfuvirtid
VH	virová hepatitida
VHA	virová hepatitida A
VHB	virová hepatitida B
VHC	virová hepatitida C
VL	viral load, virová nálož
ZDV	zidovudin
3TC	lamivudin

Literatura

1. Sedláček D, Staňková M, Machala L, Rozsypal H, Snopková S, Dostál V, Kolčáková J, Dlouhý P, Jerhotová J. Komplexní postup antiretrovirové léčby osob infikovaných virem lidské imunodeficience (HIV) v České republice. Klin mikrobiol inf lék, 2007;13(1):28-34. On-line: http://kmil.trios.cz/dopcart1.htm.
2. EACS Guidelines. Clinical management and treatment of HIV infected adults in Europe. Version 5. On-line: http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/.
3. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. December 1, 2009. Developed by the DHHS Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents – A Working Group of the Office of AIDS Research Advisory Council (OARAC). On-line: http://www.aidsinfo.nih.gov/.
4. Jilich D, Machala L, Rozsypal H, Aster V, Staňková M. Návrh doporučeného postupu očkování u dospělých osob infikovaných virem HIV-1. Klin mikrobiol inf lék, 2008;14(2):59-64. On-line: http://kmil.trios.cz/kmil08023c.htm.
5. Husa P, Plíšek S, Šperl J, Urbánek P, Galský J, Hůlek P, Kümpel P, Němeček V, Volfová M. Diagnostika a léčba chronické hepatitidy B. Klin mikrobiol inf lék, 2008;14(1):36-44. On-line: https://infektologie.cz/DoporVHB09.htm.
6. Urbánek P, Husa P, Šperl J, Kümpel P, Galský J, Hůlek P, Němeček V, Plíšek S, Volfová M. Diagnostika a léčba chronické hepatitidy C. Doporučený postup České hepatologické společnosti a Společnosti infekčního lékařství České lékařské společnosti J. E. Purkyně. Klin mikrobiol inf lék, 2005;11(5):182-188. On-line: http://kmil.trios.cz/gdhvc05.htm.

Text byl schválen na schůzi výboru Společnosti infekčního lékařství ČLS JEP dne 8. 6. 2010.

Otištěno v časopisu Klinická mikrobiologie a infekční lékařství 2010;16(5):181-189

Tabelární příloha

Tabulka 1: Laboratorní testy a pomocná rutinní vyšetření

* delší interval je přípustný u pacientů s nesignifikantním nebo mírným imunodeficitem a stabilizovanými hodnotami

Tabulka 2: Konziliární vyšetření

Tabulka 3: Přehled nukleosidových a nukleotidových inhibitorů reverzní transkriptázy

Tabulka 4: Přehled nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy

Tabulka 5: Přehled inhibitorů proteinázy

Tabulka 6: Přehled zástupců dalších skupin (inhibitorů fúze, inhibitorů vstupu [antagonistů CCR5], inhibitorů integrázy)

*) přehled léčiv potenciálně ovlivňujících hladinu maravirocu je uveden v tabulce 7

Tabulka 7: interakce na úrovni jaterních cytochromových enzymů

Tabulka 8: Kombinované antiretrovirové preparáty