Nejdůležitější informace o aktuálních terapeutických přístupech ke covidu-19

P. Chalupa, H. Rozsypal, 28. 3. 2020

      Koronavirová nemoc-19 (covid-19) je nové infekční onemocnění, které primárně postihuje dýchací cesty a plíce a u řady nakažených osob se manifestuje jako pneumonie s těžkým průběhem. Původcem je koronavirus příbuzný původci těžkého akutního respiračního syndromu (SARS) pojmenovaný jako Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS)–coronavirus (CoV)-2 (SARS-CoV-2). Onemocnění je známo několik málo měsíců a účinný lék se horečně hledá. Následující příspěvek poskytuje přehled antivirotik a dalších léčebných možností, které by se mohly příznivě uplatnit v péči o pacienty s covidem-19.

      Základním terapeutickým přístupem u kriticky nemocných a obdobně i u nekriticky nemocných s infekcí SARS-CoV-2 (covid-19) je izolace, klidový režim a symptomatická léčba (paracetamol, mukolytika – acetylcystein 3× denně 300 mg, případně antitusika).

      U pacientů s níže uvedenou klinickou symptomatologií:

• se středně těžkými symptomy + rizikovými faktory. Za rizikové faktory považujeme: věk >65 let, diabetes mellitus, arteriální hypertenzi, CHOPN, ICHS a těžké orgánové dysfunkce: kardiální, hepatální nebo renální
• s těžkými symptomy s/bez rizikových faktorů a
• u kriticky nemocných

lze zvážit použití některých léčiv na základě probíhajících studií, nebo dosavadních zkušeností. Jsou to léčiva, která jsou schválena v jiných indikacích a v současné době se tedy jedná o postupy off label. Proto je třeba k nim také takto přistupovat a zaměřit se na nežádoucí účinky, lékové interakce, dostupnost těchto léků v ČR a způsob podání.

Remdesivir

      V současné době se jako nejvíce perspektivní jeví remdesivir firmy Gilead. Nasycovací dávka je 200 mg i.v. a poté udržovací dávka 100 mg/den od 2. do 10. dne. Jedná se o antivirotikum původně vyvinuté proti virům Ebola a Marburg, ale učinkuje i proti koronavirům. Účinnost léku nebyla dostatečně otestována z toho důvodu, že epidemii onemocnění ebola v Kongu se podařilo vymýtit dříve, než mohl být remdesivir nasazen. Podle Světové zdravotnické organizace (WHO) zatím lepší lék neexistuje. V čele týmu, který lék vyvinul, šéfuje Čech Tomáš Cihlář. Remdesivir je určen pro pacienty v kritickém stavu (tj. je potvrzena infekce SARS-CoV-2, hospitalizace a umělá plicní ventilace). Ministerstvo zdravotnictví ČR již povolilo použití remdesiviru na covid-19 a s jeho použitím souhlasil i Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL). S ohledem na mimořádnou situaci, kdy pro léčbu závažného zdravotního stavu způsobeného covidem-19 není možné použít jinou alternativu registrovanými léčivými přípravky, považuje SÚKL za doloženou jak jakost přípravku, tak jeho bezpečnost a každý konkrétní případ musí být posouzen individuálně. S šířením epidemie covid-19 v USA a exponenciálním nárůstem poptávky vydala společnost Gilead Sciences 22. 3. 20 prohlášení (Gilead Sciences Statement on Access to Remdesivir Outside of Clinical Trials) o změně režimu nouzového přístupu k léku (individual compassionate use) za režim rozšířeného přístupu (expanded access). Povolení k pokusné léčbě mají šanci dostat těhotné ženy a děti (≤18 let).

Hydrochlorochin sulfát a chlorochin fosfát

      Dalším perspektivním lékem je hydrochlorochin sulfas (Plaquenil^TM tbl.), případně chlorochin fosfát (Delagil^TM). Renomovaný výzkumný francouzský profesor Didier Raoult z infekční nemocnice v Marseille zveřejnil, že léčbu Plaquenilem 600 mg denně po dobu 10 dnů nabídl 24 pacientům, kteří byli mezi prvními nakaženými v jihovýchodní Francii a kteří dobrovolně s touto léčbou souhlasili. Infikovaní pacienti byli z města Nice a Avignon. U pacientů, kteří nebyli Plaquenilem léčeni, byli nakažliví i po 6 dnech, ale ti, u kterých byl Plaquenil podáván, bylo po 6 dnech infekčních pouze 25 %. Studie s chlorochinem a hydrolorochinem probíhaly již dříve v Číně u pacientů s covidem-19. Při použití této léčby třeba pamatovat na možnost závažných vedlejších účinků, z nichž jsou nejdůležitější: retinopatie, prodloužení QT intervalu, kardiomyopatie vedoucí až k srdečnímu selhání, nebo hypoglykémie. Opatrnost je nutná také u pacientů s poruchou funkce jater a ledvin, u pacientů s gastrointestinálními a neurologickými poruchami, u deficitu G-6-fosfát-dehydrogenázy, s porfyrií nebo psoriázou.

      V recentní studii francouzských infektologů z března 2020 (zde ve formátu .pdf) bylo prokázáno, že kombinace Plaquenilu (hydroxychlorochin sulfas) a azitromycinu velice efektivně léčí covid-19 a během 6 dnů snižuje virovou nálož na nulu, na rozdíl od studií s chlorochinem nebo hydroxychlorochinem samotným. Efekt Plaquenilu je vysvětlován alkalizací buněk a lepším průnikem azitromycinu do nich. Hydrochlorochin se koncentruje v intracelulárních vezikulách a zvyšuje jejich pH, čímž lze vysvětlit jeho účinky jak antiprotozoální, tak antirevmatické. Hydrochlorochin ovlivňuje časnou fázi replikace SARS koronaviru a inhibuje glykosylaci receptoru ACE2.

      Možnosti dávkování Plaquenilu:

• 1. den 400 mg 2× denně, dále 200 mg 2× denně další 4 dny (dle klinického stavu) nebo:
• 1. den 600 mg 2× denně, dále 200 mg 3× denně další 4 dny (dle klinického stavu).

      Plaquenil se podává per os, spolu s jídlem nebo sklenicí mléka. Chlorochin není v ČR k dispozici, ale do ČR je možný dovoz suroviny.

      Dávkování: Chlorochin (base): 1. den 600 mg, za 12 hodin 300 mg a dále 2.-5. den: 300 mg 2× denně. Chlorochin base 300 mg = chlorochin fosfát 500 mg.

      S ohledem na skutečnost, že Plaquenil se jeví jako potenciálně účinný pro léčbu covidu-19 a je třeba předejít jeho nedostupnosti, proto Ministerstvo zdravotnictví ČR přijalo mimořádné opatření pro pacienty nakažené koronavirem. Toto opatření nabylo účinnosti 22. března 2020 v 18:00 hod. a má regulovat předepisování Plaquenilu s cílem zajistit jeho dostatek. Celé znění mimořádného opatření je dostupné na stránkách MZ ČR: https://koronavirus.mzcr.cz/mimoradne-opatreni-predepisovani-leciveho-pripravku-plaquenil/).

Lopinavir/ritonavir

      Kaletra^TM (lopinavir/ritonavir) od biofarmaceutické společnosti AbbVie je antivirový lék běžně používaný k léčbě HIV pozitivních pacientů a byla testována jeho bezpečnost a účinnost u covidu-19. Výsledky recentní kvalitní randomizované kontrolované studie s lopinavirem/ritonavirem u covidu-19, která byla v březnu 2020 publikována v časopise New England Journal of Medicine („A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19“) – viz: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001282 bohužel prokázala zcela minimální vliv na klinické zlepšení léčených pacientů, riziko úmrtí či virovou nálož. Pacienti zařazení do této studie ovšem splňovali kritéria velmi těžkých pacientů a také cca 15 % pacientů dostávalo lopinavir/ritonavir do sondy, což znamená snížení jeho biologické dostupnosti o 50 % a toto mohlo také hrát významnou roli a ovlivnit výsledky studie. Není ale vyloučeno, že by Kaletra mohla být účinná u méně závažných případů covidu-19. Lopinavir je inhibitor HIV-1 a HIV-2 proteázy. Inhibice HIV proteázy brání štěpení gag-polyproteinu, které vede k tvorbě nezralého, neinfekčního viru. V současné době je Kaletra indikována v kombinaci s dalšími antiretrovirovými preparáty pro léčbu HIV pozitivních pacientů. Ritonavir inhibuje metabolismus lopinaviru a tím zvyšuje jeho plazmatické hladiny.

      Standardní doporučená dávka přípravku Kaletra je 400/100 mg (tj. dvě 200/50 mg tablety) 2× denně současně s jídlem nebo nalačno. Tablety přípravku Kaletra se podávají perorálně a musí být polykány vcelku, bez kousání, půlení nebo drcení. Přípravek Kaletra lze podávat s jídlem nebo nalačno.

Ribavirin

      Ribavirin (RBV) je v ČR registrován jako Copegus^TM 200 mg tbl. Jedná se o syntetický nukleosidový analog, u něhož byla in vitro prokázána aktivita proti některým RNA i DNA virům. Při jeho podávání u covidu-19 je nutné sledovat funkce ledvin, neboť se jedná o podstatně vyšší dávky, než které jsme užívali v době léčby chronické hepatitidy C! Nejvíce zkušeností s RBV máme z období, kdy se používal při léčbě chronické hepatitidy C v kombinaci s dalšími přípravky a používali jsme tehdy tyto dávky:

• u pacienta <75 kg = 1000 mg per os rozděleno do 2 dávek a
• u pacienta ≥75 kg = 1200 mg per os rozděleno do 2 dávek.

Dávkování RBV ze studií v souvislosti s covidem-19 je ovšem podstatně vyšší:

• 4000 mg per os úvodní dávka, následovaná 1200 mg per os každých 8 hodin
• 2400 mg per os úvodní dávka, následovaná 1200 mg per os každých 8 hodin.

Dávkování RBV ze studií v souvislosti s covidem-19 u pacientů s renální insuficiencí:

• GF: 30-50 ml/min: 2400 mg per os úvodní dávka, následovaná 400 mg per os každých 8 hodin střídavě obden s 200 mg per os každých 8 hodin
• GF <30 ml (intermitentní dialýza): 2× 400 mg per os úvodní dávka, následovaná 200 mg per os úvodní dávka, následovaná 200 mg per os každých 8 hodin.

Favipiravir

      Favipiravir (T-705, Avigan^TM) je antivirotikum vyvinuté japonskou firmou Toyama Chemical z koncernu Fujifilm a je k dispozici v perorálních i intravenózních přípravcích. Favipiravir je účinný proti chřipkovým virům, viru západonilské horečky, viru žluté zimnice, viru slintavky a kulhavky, jako i dalším flavivirům, arenavirům, enterovirům, virům horečky Rift Valley a dalším. Mechanismus jeho působení souvisí se selektivní inhibicí virové RNA-dependentní RNA polymerázy. Favipiravir je proléčivo, které je metabolizováno na jeho aktivní formu favipiravir-ribofuranosyl-5'-trifosfát (favipiravir-RTP). V současné době probíhá v Japonsku klinická studie u pacientů s covidem-19, který neprobíhá závažně – tedy u pacientů s mírnými až středními obtížemi.

Tabulka 1: Experimentální protivirová léčba covidu-19

Antibiotická profylaxe

      V případě závažnějšího průběhu covidu-19 nutno myslet i na antibiotickou profylaxi. Nejčastěji by přicházel v úvahu piperacilin/tazobactam, ceftriaxon, event. kotrimoxazol, a to s ohledem na zjištěný výskyt rezistence v konkrétní nemocnici.

Monoklonální protilátky

      Monoklonální protilátka sarilumab (Kevzara^TM) firmy Regeneron, bude nepochybně dalším významným terapeutickým přínosem. Tato protilátka inhibuje interleukin-6 (IL-6), který hraje významnou roli při vyvolání nadměrné zánětlivé odpovědi v plicích pacientů, kteří jsou vážně nebo kriticky nemocní s covidem-19 a firma Regeneron společně s firmou Sanofi zahájila se sarilumabem klinickou studii. Švýcarská firma Roche oznámila, že začátkem dubna 2020 bude na 330 pacientech provádět klinickou studii s tocilizumabem (Roacterma^TM, což je koncentrát pro infuzní roztok), což je také inhibitor IL-6, používá se v revmatologii a byl již testován v Číně u pacientů s covidem-19.

      Biotechnologická firma Regeneron již vyvinula stovky potenciálních léků (monoklonálních protilátek), které by mohly působit proti SARS-CoV-2 a v současné době s nimi probíhá více jak 80 klinických studií. Angiotenzin-konvertující enzym 2 (ACE2) je receptor, který využívá SARS-CoV-2 pro vstup do lidských buněk podobně jako to bylo zjištěno u SARS-CoV v roce 2002. Léčba musí být ale zahájena dříve, než dojde k replikaci viru v buňce. Výzkum ukázal, že citlivost hostitele na infekci SARS-CoV-2 je určena vazbou mezi virovým receptorem RBD (small receptor-binding domain) a hostitelským receptorem ACE2. Rozdíly ve virové struktuře RBD by mohly také objasnit rozdíly v infekčnosti, přenositelnosti a možná i závažnosti covidu-19. Dalším terapeutickým přístupem je snaha vytvořit ACE-2-like molekulu, která by se navázala na SARS-CoV-2 a tím jej blokovala.

ECMO, mimotělní membránová oxygenace

      U části pacientů může dojít k těžkému postižení plic – až k ARDS (syndrom akutní dechové tísně, acute respiratory distress syndrome) s nutností umělé plicní ventilace s invazivním zajištěním dýchacích cest a v případech s refrakterní hypoxií lze indikovat ECMO (extrakorporální membránovou oxygenaci, extracorporal membrane oxygenation). Je to metoda, která pro řadu kriticky nemocných znamená záchranu života a hojně se používá v Číně u kriticky nemocných s covidem-19. Jedná se o pumpou poháněný mimotělní krevní oběh s vřazeným externím oxygenátorem. Tato technologie umožňuje náhradu funkce plic a srdce, a to dlouhodobě – na týdny, výjimečně i měsíce. Může jít o podporu plic souběžně s mechanickou podporou srdce, kdy se jedná o venoarteriální (V-A) ECMO, nebo v případě mimotělní podpory pouze plic jde o venovenózní (V-V) ECMO, což již bylo použito i u pacientů s covidem-19.

Další možné terapeutické a profylaktické přístupy

      Rekonvalescentní sérum. Rekonvalescentní sérové protilátkové přípravky již byly s úspěchem použity k léčbě pacientů s těžkou infekcí H1N1 v r. 2009, kteří vyžadovali intenzivní péči, dále při epidemii západoafrické eboly v roce 2013 a také u dvou předchozích koronarovirových infekcí, spojených s vysokou úmrtností – tj. u infekce SARS v roce 2003 a u MERS na Středním východě v roce 2012. U současného covidu-19 jsou zprávy, že rekonvalescentní sérum bylo použito v Číně k léčbě pacientů. Přestože z této epidemie v Číně je k dispozici jen málo podrobností a publikované studie se týkají malého počtu pacientů, dostupné informace ale naznačují, že podání rekonvalescentního séra snižuje virovou zátěž a bylo bezpečné. Rekonvalescentní séra po covidu-19 lze použít k profylaxi infekce nebo i k léčbě onemocnění. Použití rekonvalescentního séra pro covid-19 především vyžaduje, aby byla dostupná populace dárců, kteří se z nemoci zotavili a mohou sérum darovat. Farmaceutická společnost Takeda se připravuje, aby vytvořila protilátkové přípravky proti SARS-CoV-2 z rekonvalescentních sér. Výroba vysoce purifikovaných přípravků s vysokým titrem neutralizačních protilátek proti SARS-CoV-2 je výhodnější a bezpečnější, než rekonvalescentní sérum. Na rozdíl od rekonvalescentních sér ovšem takovéto přípravky nebudou k dispozici ještě dlouhou dobu.

      Extrakorporální metody léčby při postižení ledvin u covidu-19. U infekcí SARS a MERS k akutnímu postižení ledvin (acute kidney injury, AKI) docházelo v 5-15 % případů, ale u covidu-19 dle posledních informací je to méně – 3-9 %. U pacientů s infekcí SARS, MERS nebo se sepsí byla s úspěchem použita extrakorporální metoda léčby a to kontinuální eliminační metoda CRRT (Continuous Renal Replacement Therapy). U pacientů se sepsí je prokázáno, že vysokoobjemová hemofiltrace (HVHF, High-volume hemofiltration) je účinná v eliminaci zánětlivých cytokinů (IL-6) a zlepšení SOFA skóre. Lze předpokládat, že CRRT bude účinná i u pacientů s covidem-19, ale na vyhodnocení výše uvedených extrakorporálních přístupů musíme ještě vyčkat.

      Terapie kmenovými buňkami. Při léčbě závažných případů Čína prosazuje také využití některých pokročilých technologií, mezi něž patří i terapie kmenovými buňkami. Terapie kmenovými buňkami u covidu-19 se ukázala jako účinná při snižování závažných zánětlivých reakcí a poškození plic včetně plicní fibrózy. Čínská společnost pro buněčnou biologii a Čínská lékařská asociace vydaly společně pokyny ke standardizaci klinického výzkumu a aplikaci terapie kmenovými buňkami proti covidu-19. Čína již zahájila několik programů klinického výzkumu terapie kmenovými buňkami u covidu-19 a schválila pro klinické hodnocení u pacientů v těžkém a kritickém stavu léčbu mezenchymálními kmenovými buňkami. Tato léčba má výhody v prevenci fibrózy a zlepšení dlouhodobé prognózy.

      V rámci profylaxe biotechnologická firma Moderna Therapeutics stojí za vývojem očkovací látky mRNA-1273. V USA již začaly první testy s touto vakcínou, u které se během měsíce podávají dvě dávky. Předpokládá se, že vakcína by mohla být k dispozici za 12 až 18 měsíců. Vakcín se ovšem vyvíjí více. V dubnu 2020 se např. začne testovat jiná, vytvořená společností Inovio Pharmaceutics a pracují na ní společně Číňané, Jihokorejci a Američané.

Závěr

      Náš příspěvek pomáhá utřídit informace o léčebných možnostech covidu-19 a samozřejmě neaspiruje na to, aby sloužil jako doporučený postup.

Zdroje

Doporučená recentní literatura

• SARS-CoV-2 and Coronavirus Disease 2019: What We Know So Far. Pathogens 2020; 9, 231: doi:10.3390/pathogens9030231. Dostupné z: www.mdpi.com/journal/pathogens.
• Saraladevi Naicker, Chih-Wei Yang, Shang-Jyh Hwang, Bi-Cheng Liu, Jiang-Hua Chen, Vivekanand Jha. The Novel Coronavirus 2019 epidemic and kidneys. Kidney International 2020; in press. Dostupné z: https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.03.001, resp. https://www.kidney-international.org/article/S0085-2538(20)30251-9/fulltext.

Internetové zdroje

      Je vhodné také průběžně sledovat informace na různých webových stránkách, např.:

• Coronavirus (COVID-19) Resources For Pharmacists: https://www.idstewardship.com/coronavirus-covid-19-resources-pharmacists/.
• Aktuální dění mapujeme zde https://infektologie.cz/.
• Česká společnost intenzivní medicíny vytvořila pracovní skupinu pro problematiku péče o nemocné covidem-19 a tyto webové stránky www.csim.cz by měly být denně aktualizovány. Jsou zde dostupné jak aktuální informace, tak řada dalších odkazů.
• Užitečné informace jsou na stránkách České odborné společnosti klinické farmacie ČLS JEP www.coskf.cz (https://www.coskf.cz/aktuality/2020/farmakoterapie-v-souvislosti-s-covid-19)
• a na stránkách České lékařské komory www.lkcr.cz.