Doporučený postup diagnostiky a léčby lymeské borreliózy

Doporučený postup Společnosti infekčního lékařství České lékařské společnosti J. E. Purkyně

Autoři

Oponováno a schváleno

• výborem Společnosti infekčního lékařství (SIL) ČLS JEP

Datum vydání

• 30. 9. 2018

Revize

• 11. 12. 2018: doplnění vysvětlivek v tabulce č. 1

Obsah

1. Úvod
2. Epidemiologie
3. Etiologie
4. Patogeneze
5. Klinické formy
   5.1. Dermatoborrelióza
   5.2. Neuroborrelióza
   5.3. Muskuloskeletální postižení
   5.4. Ostatní
   5.5. Postborreliózový syndrom
6. Diagnostika
   6.1. Přímá diagnostika
   6.2. Nepřímá diagnostika
   6.3. Klinická interpretace sérologických testů
7. Léčba
   7.1. Volba antibiotické léčby dle klinických manifestací a délky trvání příznaků
   7.2. Volba antibiotické léčby dle věku a speciální klinické situace (děti, alergie, těhotenství)
   7.3. Hodnocení terapeutického efektu
   7.4. Opakování léčby
8. Prevence
9. Časté otázky
   9.1. Přenos borrelií hmyzem?
   9.2. Vyšetření přisátého klíštěte?
   9.3. Testování jedince po sání klíštěte?
   9.4. Profylaktické podání antibiotik?
   9.5. Riziko přenosu v těhotenství?
10. Dispenzarizace, hlášení
11. Jiné klíšťové nákazy v podmínkách ČR
Zkratky
Literatura

1. Úvod

      Cílem doporučených postupů je upozornit na klinické projevy infekce, shrnout diagnostický algoritmus a doporučit správnou antibiotickou léčbu. Autoři respektují „evidence-based medicine“ pravidla, vycházejí z vlastní dlouhodobé klinické praxe a ve výsledku se tato doporučení shodují s doporučeními řady evropských států vydanými lékařskými autoritami dané země [1-3]. Lymeská borrelióza (LB; synonyma klíšťová borrelióza; lymeská nemoc, anglické názvy: Lyme disease, Lyme borreliosis, Tick-borne borreliosis; německé názvy: Lyme Borreliose, Zeckenborreliose, Borrelieninfektion) je zánětlivé multisystémové bakteriální onemocnění postihující kůži, nervový a muskuloskeletální systém, vzácně i jiné orgány. LB je zoonóza způsobená spirochetami rodu Borrelia. Vektorem nákazy je ve střední Evropě klíště obecné (Ixodes ricinus) a v této oblasti je LB nejčastější infekcí přenášenou klíštětem. Riziko infekce je nízké a mnoho průběhů je asymptomatických.

2. Epidemiologie

      LB je zoonóza s ohniskovým výskytem. V ČR je v průměru infikováno borreliemi asi 10-20 % klíšťat. Vyskytují se však místa, kde se borrelie v klíšťatech téměř nevyskytují nebo kde je borreliemi infikována až polovina klíšťat [4-6]. Riziko nákazy člověka po přisátí infikovaného klíštěte není veliké, roste však s délkou přisátí klíštěte. Pokud je klíště odstraněno do 24 hodin od přisátí, je riziko přenosu nákazy minimální, od 1,4 % do 4 % [7]. Z xenobiotických pokusů je známo, že k přenosu dochází ve větším měřítku za několik hodin a závisí na druhu borrelie [8].

      Rezervoáry LB jsou středně velcí a malí savci, plazi a ptáci. Člověk je pouze náhodným hostitelem, od něhož se infekce dále nepřenáší. Klíště obecné má tři vývojová stadia (larva, nymfa, dospělec). Zdrojem infekce může být stadium nymfy a dospělce. Přenos nákazy jiným krev sajícím hmyzem nebyl doposud prokázán. Vhodným biotopem pro klíšťata jsou vlhké lesy a louky s nízkými křovisky. Riziko infekce klesá se stoupající nadmořskou výškou, nad 800 m je mizivé. Klíšťata jsou na území ČR aktivní přibližně od března do listopadu s nejvyšším výskytem v květnu a září. Přesná incidence borreliózy v ČR není známa, podle hlášení EPIDAT je výskyt dlouhodobě stabilní s kolísáním mezi 30-40 případy na 100 000 obyvatel.

3. Etiologie

      Původcem LB je gramnegativní mikroaerofilní spirálovitá bakterie s nepravidelnými závity patřící do komplexu Borrelia burgdorferi sensu lato. Jednotlivé druhy borrelií se liší svou antigenní výbavou, afinitou k různým tkáním a vazbou na rezervoárového hostitele [9]. Tyto rozdíly ale nejsou z hlediska kliniky zásadní, a proto může každý druh vyvolat kteroukoliv orgánovou manifestaci. V České republice byla diagnostikována onemocnění způsobená B. afzelii (častěji kožní manifestace), B. garinii a B. bavariensis (častěji neurologické projevy), B. burgdorferi sensu stricto (kožní, kloubní a nervové projevy), B. spielmanii (kožní a kloubní projevy). Ojediněle byly od pacientů izolovány i jiné druhy borrelií, v Evropě: B. lusitaniae, B. bissetii, a B. valaisiana [10-12]. Borrelie mají dlouhé spirálovitě vinuté tělo o délce 4-30 µm a průměru 0,2 µm. Na obou koncích těla vyrůstají bičíky, které jsou ovinuté kolem těla spirochety a umožňují jí pohyb rychlostí až 2 mm za minutu. Borrelie volně procházejí epitelem i hematoencefalickou bariérou, jsou primárně extracelulárními patogeny.

      Borrelie jsou díky svým vlastnostem značně pohyblivé, jsou během několika dnů schopny diseminovat v organismu a dosáhnout cílových orgánů. Rozmnožují se relativně pomalu, příčným nebo podélným dělením, zhruba každých 7-20 hodin. Vzhledem dlouhému generačnímu času je expanzivita infekce nízká. Spirochety jsou dle některých výzkumů schopny při nízkém pH a nedostatku nutrice vytvářet cystám podobné útvary a jiné morfologické non-spirální formy a za vhodných podmínek se zpětně transformovat do formy spirální [13-16].

4. Patogeneze

      Patogeneze borreliové infekce je ovlivněna dvěma faktory: vlastnostmi a invazivní strategií původce a kvalitou imunitní odpovědi hostitele. Již v průběhu aktu sání vylučuje klíště proteiny, které mají imunosupresivní účinek [17-18]. Patogenetický mechanismus časné lokalizované a časné diseminované formy vychází z kontaktu borrelií s makrofágy v místě zánětu, zatímco u pozdní diseminované formy hrají rozhodující roli autoimunitní procesy [19-20]. Studie intravitální vizualizace spirochet prokazují adhezi k cévnímu epitelu, roli hrají proteiny vázající fibronektin. Strategie borrelií vyhnout se obranným mechanismům hostitele je mnohočetná, ale zahrnuje především schopnost měnit fenotyp dle okolí expresí povrchových proteinů (Osp, outer surface protein). Jednotlivé druhy borrelií zabraňují působení mechanismů komplementu (např. vazbou na faktor H) [21]. Vazbou na plasminogen jsou schopny odbourávat kolagen, laminin a fibronektin a diseminovat v kůži [21-22]. Imunitní systém dovede rozpoznat borrelie díky jejich povrchovým proteinům a interakce vede k aktivaci komplementového systému, makrofágů a dendritických buněk. Následuje produkce prozánětlivých cytokinů TNFα, IL-1, IL-6, IL-8. Ke specifické imunitní odpovědi s tvorbou protilátek dochází následně v průběhu infekce.

      Po inokulaci dojde k diseminaci, která probíhá jak cestou krevní, tak lymfatickou, velmi rychle, po 24 hodinách jsou borrelie v CNS, po třech dnech v kloubech již mimo cévy.

      Patogeneze lokalizované formy EM je nejjednodušší a je dána lokálním šířením spirochet z místa infekce centrifugálně. Propagace je různě rychlá, ale většinou trvá několik dnů až týdnů. Z centra místa přisátí klíštěte se může šířit další vlna infekce s příslušnou klinickou symptomatikou. Diseminovaná forma se po stránce patogeneze chová podobně. V obou případech se spirochety šíří v podkožním vazivu a mohou zde různě dlouho perzistovat.

      Patogenetický mechanismus nervové formy není dosud jednoznačně vysvětlen [23]. Borrelie se mohou do CNS dostávat dvěma způsoby: hematogenní cestou nebo jinými strukturami, například podél periferních nervů. Hypotéza šíření podél periferních nervů byla vyslovena již Horstrupem a Ackermannem v roce 1973 [24] před objevením spirochetové etiologie. Maximální postižení kořenů míšních nervů u pacientů s Bannwarthovým syndromem je obvykle typické v místě původního sání klíštěte nebo erythema migrans, stejně jako léze n. facialis na ipsilaterální straně. Rovněž rozdílné klinické projevy v Evropě a USA vedou ke spekulaci, že neuroborrelióza v Evropě, způsobená B. garinii a B. bavariensis, je výsledkem lokálního šíření podél nervů, zatímco meningitida, způsobená B. burgdorferi sensu stricto, je výsledkem hematogenní diseminace.

      Patogenetický mechanismus chronické kloubní formy má několik hypotéz: 1) genetická predispozice u pacientů s výskytem některých alel v HLA systému, například HLA-DRB1*0401 [25], 2) autoimunitní proces, kdy na povrchu synoviálních T buněk je vysoká produkce antigenu lidských leukocytárních buněk (HLFA-1, human leukocyte function-associated antigen 1) [26] a ten působí jako autoantigen pro imunodominantní epitop povrchového proteinu OspA borrelií [27]. Podobným autoantigenem je růstový faktor endotelových buněk (ECGF, endothelial cells growth factor), který stimuluje odpověď T i B buněk [28] a 3) protilátková odpověď s vysokou produkcí IgG proti povrchovému proteinu A [29].

5. Klinické formy

5.1. Dermatoborrelióza

      Kožní postižení (dermatoborrelióza) při onemocnění lymeskou borreliózou (LB) patří mezi časté klinické formy, které se mohou objevit ve všech stadiích LB. V časném lokalizovaném stadiu jde o migrující erytém, v časném diseminovaném stadiu jde o mnohočetné projevy migrujícího erytému a borreliový lymfocytom a ve stadiu pozdní diseminace o chronickou atrofickou akrodermatitidu [30-31].

      V časném lokalizovaném stadiu infekce je typickým projevem LB migrující erytém (erythema migrans, EM), které se objevuje u 30-80 % infikovaných. EM je pro onemocnění patognomonické. Všechny patogenní druhy borrelií tuto formu mohou způsobit. Inkubační doba má široký rozptyl a kolísá mezi 3-30 dny, maximálně do 90 dnů. EM se objevuje v místě předchozího přisátí klíštěte. Začíná jako poměrně výrazně demarkovaná červená skvrna, která se šíří do okolí a může mít i několik desítek centimetrů v průměru. V některých případech se od středu může s odstupem dnů až týdnů šířit další vlna erytému. Skvrna je okrouhlá nebolestivá, nevystupuje nad okolí, většinou nesvědí nebo jen velmi mírně. Postupně začíná v centru blednout a na kůži zůstává jen kolorovaný prstenec. Vyskytuje se kdekoliv, kde bylo přisáto klíště. Podle charakteru se rozlišuje makulární typ EM (erythema migrans maculare), který je hladký, homogenní a nemá tendenci k blednutí v centru. Anulární typ (erythema migrans annulare) je rovněž hladký, má červené okraje a světlý střed. Koncetrický EM (erythema migrans concentricum) má charakter terčovitých kružnic, kde se střídá světlá a červená barva kůže. EM může být provázen celkovými příznaky, kterými jsou bolesti kloubů a svalů, bolesti hlavy, vzácně subfebrilie. Diferenciálně diagnosticky nutno odlišit mimo jiné reakci na bodnutí hmyzem a prosté přisátí klíštěte, lokální alergické projevy, erythema nodosum, erysipel, mykotické postižení (tinea corporis), infekci vyvolanou parvoviry (parvovirus B19) [32]. EM se může také vyskytnout jako mnohočetné, jestliže bylo infikovaných klíšťat najednou více. Sérologické vyšetření není pro diagnózu nutné [33].

      V časném diseminovaném stadiu může dojít k hematogennímu rozsevu v kůži a mohou se tvořit mnohočetná erytemata (erythema migrans multiplex, EMM) tj. dvě a více ložisek na kůži, která se objevují v odstupu několika dnů po primárním EM. Jsou většinou různých velikostí, okrouhlá bez centrální indurace, která je někdy přítomna u primárního EM v místě přisátí klíštěte. EMM mohou být spojena s celkovými projevy infekce (artralgie, myalgie, lehká hepatopatie a další nespecifické symptomy) i s orgánovým postižením, nejčastěji s časnými neurologickými projevy [34].

      Borreliový lymfocytom (BL) je charakterizován lokálním postižením kůže a podkoží edematozního charakteru, které je způsobeno lymfocytární infiltrací. Může být projevem časného lokalizovaného, nebo diseminovaného stadia infekce. Původcem je nejčastěji dermatotropní B. afzelii. Inkubační doba je několik týdnů až měsíců. Postihuje dospělé i děti, u kterých je častější [35]. Predilekčními místy jsou ušní lalůček a boltec, křídla nosní, prsní bradavka, axila, skrotum. Na kůži je patrné červenofialové zarudnutí s tumorózním zduřením, které je nebolestivé, může lehce svědit, někdy je barva kůže normální. Diferenciálně diagnosticky nutno odlišit zejména erythema nodosum, tumor jiné etiologie, lymfom, sarkoidózu, nebo i bakteriální zánět jiné etiologie. Diagnostika je klinická podpořená pozitivní sérologickou odpovědí. V některých případech je nutná i histologie k vyloučení jiného původu tumoru.

      V pozdním diseminovaném stadiu je typickým projevem LB na kůži acrodermatitis chronica atrophicans [36]. Inkubační doba se pohybuje v měsících až letech po nákaze, průběh onemocnění bez léčby má podobnou délku. Častěji se vyskytuje ve vyšším věku a u žen [37]. Kultivačně či pomocí PCR byla prokázána jako původce B. afzelii. Projevuje se jako barevné změny na kůži horních nebo dolních končetin s maximem postižení akrálně na extenzorové straně. Změny začínají většinou na jedné straně, později jsou symetrické. Nemoc má dvě fáze. Nejprve je kůže začervenalá s mírným edémem, později prosvítá cévní kresba a kůže má až lividní charakter. V oblasti kloubů mohou být červené erytémy, někdy i s fibrotickými uzlíky. Později kůže bledne s pigmentacemi a akcentuje se atrofizace. Vlivem atrofie je kůže náchylná k dalšímu postižení, hlavně k porušení intergrity a dalším sekundárním infekcím. Diferenciálně diagnosticky nutno odlišit změny při vaskulárním postižení, lokální sklerodermii, stavy po omrzlinách, senilní atrofii kůže, lichen sclerosus et atrophicus. Diagnostika je klinická, podpořená pozitivní protilátkovou odpovědí ve třídě IgG. V některých případech nutno ověřit i bioptickým vyšetřením.

5.2. Neuroborrelióza

      Postižení nervového systému se objevuje nejčastěji 4-6 týdnů po infekci (s rozptylem 1-12 měsíců), pouze část pacientů pozoruje přisátí klíštěte (30-50 %), 20-30 % udává EM. Většina pacientů odpovídá časné NB (více než 90 %) s manifestací nervových příznaků do 6 měsíců po infekci. Časná NB je často samoúzdravné onemocnění, pozdní formy choroby mají tendenci přetrvávat déle.

      Časná neuroborrelióza postihuje centrální i periferní nervový systém [38].

      Postižení periferního NS se nejčastěji manifestuje jako meningoradikuloneuritida (Garinův-Bujadouxův-Bannwarthův syndrom). Jedná se o asymetrické postižení provázené kořenovými bolestmi, parézami a poruchami čití (parestézie), bolest může být i velmi silná. Meningitida je serózního charakteru, bývá přítomna bolest hlavy. Periferní neuritidy se nejčastěji objevují v kraniální lokalizaci a to především jako léze lícního nervu, léze n. abducentis, případně i jinde. Současně může být přítomna i meningitida. K dalším periferním projevům patří plexitidy, případně mononeuritis multiplex, zcela ojediněle poliomyelitis-like syndromy.

      CNS manifestace jsou v časné fázi dosti vzácné. Nejčastější je mírná serózní meningitida, vzácně spojená s lehce probíhající difuzní encefalitidou. Zřídka může být postižení omezeno pouze na některou oblast mozku případně míchy bez predilekce. Byly popsány ojedinělé případy fokální léze iktového charakteru jako následek CNS vaskulitidy.

      Pozdní neuroborrelióza někdy nazývaná chronická má analogicky projevy centrální i periferní. Obě formy mají kvalitativně velmi podobnou manifestaci jako časná NB, i když jsou méně časté. Obtíže mohou mít i kolísavý charakter. [39] V mnoha případech nasedá infekce na terén předem stigmatizovaný jinou patologií a podíl jednotlivých patogenetických faktorů nelze jednoznačně objektivizovat.

      Periferní formy jsou zastoupeny chronickými radikulopatiemi, mononeuropatiemi a polyneuropatiemi. Relativně lépe je popsána polyneuropatie u pacientů s kožní formou LB – ACA. Pokud není ACA přítomna je u případů distální symetrické polyneuropatie vztah k borreliové infekci obtížně definovatelný. Chronická NB je mnohdy diagnostikována u pacientů s neléčenou, přirozeně probíhající infekcí nebo po ní, kdy efekt případné léčby nelze jednoznačně posoudit.

      Centrální manifestace NB jsou vzácné, zahrnují především chronickou encefalitidu s disperzními projevy. Může mít projevy kognitivního, senzorického, motorického a jiného deficitu. Ojediněle jsou popsány formy s vaskulitickou manifestací.

      Neuroborrelióza v dětském věku může mít stejné projevy jako u dospělých. Subjektivně mají děti bolesti hlavy intermitentního charakteru, někdy provázené subfebriliemi, meningeální příznaky jsou většinou negativní. Léze lícního nervu (více než 50 %) na ipsilaterální straně jako bylo přisátí klíštěte či erythema migrans provázená meningitidou nebo bez ní je nejtypičtějším klinickým projevem časné formy [40-42]. Druhou nejčastější formou je samotná serózní meningitida. Případy meningoradikuloneuritidy se ojediněle vyskytují v adolescenci. Ostatní postižení jako jsou encefalitida, myelitida, cerebelární a jiné léze jsou raritní. Totéž platí o chronických formách.

      Základní diagnostická kritéria (upraveno podle Myglandové [2]):

   1) Diagnóza NB vysoce pravděpodobná
        a) typické klinické (nervové) příznaky (při vyloučení jiné etiologie)
        b) zánětlivé změny v moku
        c) lokální syntéza specifických protilátek v moku
        d) séropozitivita*
   2) Diagnóza pravděpodobná
        a) typické klinické příznaky
        b) zánětlivé změny v moku nebo pozitivní lokální syntéza specifických protilátek
        c) séropozitivita*
   3) Diagnózu nelze vyloučit+
        a) typické klinické příznaky nebo zánětlivé změny v moku
        b) průkaz specifických protilátek v moku bez průkazu lokální syntézy
        c) séropozitivita*
   * více než 6 týdnů trvající infekce
   + k hodnověrné diagnóze borreliové distální polyneuropatie pouze na základě séropozitivity je zapotřebí manifestace ACA

5.3. Muskuloskeletální postižení

      Muskuloskeletální postižení se může projevit ve dvou fázích. První se objevuje v průběhu časného stadia LB a zahrnuje migrující bolesti kloubů až artritidy, bolesti šlach, úponů i kostí a intermitentní otoky velkých kloubů. Je korelátem časné generalizované fáze několik týdnů po infekci.

      Projevem pozdního kloubního postižení je lymeská artritida (LA), která patří v Evropě k méně častým manifestacím LB. Postižení kloubů začíná jako bolest většinou v  jednom nebo několika málo velkých kloubech (mono/oligoartritida), následuje otok kloubu, při progresi je sonograficky výpotek detekován. Nejčastěji je postižen kloub kolenní. Synoviální tkáň postiženého kloubu je hypertrofická, vaskularizovaná a je patrná infiltrace mononukleárními buňkami. Akutní LA dobře reaguje na antibiotickou léčbu. Po léčbě může přetrvávat bolest v kloubu ještě několik týdnů (synovitis persistens). Po jedné či několika atakách artritid může u některých pacientů (v USA až 10 %) dojít k chronické formě kloubního zánětu, který přetrvává měsíce i roky (LA refrakterní na antibiotickou léčbu). Tento zánět má již imunopatologickou příčinu. Infekční proces zde většinou není aktivní. Proto antibiotická léčba nepřináší efekt.

5.4. Ostatní

      Lymeská karditida je vzácná, ale závažná orgánová manifestace LB. Prevalence v Evropě je odhadována na 0,3-4 % všech neléčených dospělých pacientů s LB [43]. Příznaky nemoci se objevují několik týdnů po EM, hlavní symptomy jsou bolesti na hrudi, dušnost, nepravidelný srdeční rytmus. Prvním projevem může být synkopa. Častěji jsou postiženi muži (3:1). Typické jsou poruchy rytmu, AV blok 2.-3. stupně, ev. AV blok I. stupně s intervalem PQ nad 300 ms [44]. U téměř třetiny pacientů AV blok poměrně rychle progreduje do vyšších stupňů a může zcela raritně vyvolat fatální srdeční arytmii [3].

      Oční manifestace jsou vzácné a mohou se objevit ve všech stadiích onemocnění. V časné fázi jde obvykle o konjunktivitidu, v pozdějších stadiích nemoci je přítomna i uveitida, keratitida a episkleritida, raritně orbitální myozitida [3, 45]. Diplopie může být příznakem léze okohybných nervů při neuroborrelióze. Ojediněle je popisován zánět n. optici, avšak borreliová etiologie není v publikovaných případech jednoznačně prokázána [46]. Pravděpodobnost borreliové etiologie u tohoto typu postižení je vyšší, je-li přítomna jiná orgánová manifestace LB.

5.5. Postborreliózový syndrom

      Po léčbě LB je popisován výskyt subjektivních obtíží jakou jsou: únava, bolesti hlavy, poruchy spánku, kognitivní deficit, parestézie, artralgie, myalgie a další. Pokud tyto obtíže přetrvávají déle než 6 měsíců, ustálilo se pro ně označení postborreliózový syndrom (Post-Lyme Disease Syndrome, PLDS nebo Post-Lyme Disease Treatment Syndrome, PLDTS) [47]. Příčina stavu nebyla objasněna, syndrom není totožný s chronickou LB, shodné příznaky se vyskytují u řady onemocnění jiného původu nebo z nezjištěných příčin. Jedná o klinicky definovanou jednotku, pro jejíž zařazení je nezbytné u pacienta prokázat LB na základě platných diagnostických kritérií a pacient prodělal doporučenou léčbu antibiotiky. Není k dispozici žádný laboratorní test, který by tento syndrom jednoznačně diagnostikoval. Na základě dosud provedených studií bylo prokázáno, že ani standardní, ani dlouhodobá antibiotická léčba nepřináší pozitivní efekt jiný než placebový [48-51].

     Je doporučeno provést všechna nezbytná vyšetření a po správné diagnóze léčit obtíže symptomaticky. Nutno vyloučit jiná onemocnění, která by vzhledem k necharakteristickým příznakům mohla se stavem interferovat a mohla by být přehlédnuta.

      Tabulka 1 shrnuje stručně klinické definice a doporučená vyšetření.

Tabulka 1: Souhrn klinických definicí LB a přehled laboratorních možností k průkazu borreliové etiologie

* Základní vyšetření jsou standardní a provádějí se v laboratořích po celé ČR
** Pomocná vyšetření doplňují základní vyšetření a provádějí se ve specializovaných laboratořích (např. PCR, chemokin CXCL13 v likvoru) nebo v NRL Praha (kultivace, PCR vyšetření s následnou sekvenací), biopsie a histologie na některých dermatovenerologických klinikách

¹ kultivace je vzhledem ke své časové náročnosti, nízké senzitivitě a vazbě na specializované laboratoře obtížně použitelná a proto se v klinické praxi neprovádí
² průkaz specifických protilátek IgM/IgG – vždy prokazatelné v imunoblotu
³ lokální (intratekální) syntéza specifických protilátek v likvoru – vždy vyšetření současně s vyšetřením séra na základě stanovení parametrů hemato-likvorové bariéry
⁴ bez primárně verifikovaného onemocnění LB nelze takové příznaky označit jako postborreliózový syndrom (bez/se séropozitivitou specifických IgG protilátek v imunoblotu)
⁵ u netypických postižení vyloučení jiné příčiny, erythema migrans nebo přisátí klíštěte v anamnéze

6. Diagnostika

6.1. Přímá diagnostika

      Přímá diagnostika LB spočívá v průkazu borrelií nebo jejich komponent metodami mikroskopickými, histologickými, kultivačními nebo PCR. Tyto metody jsou obvykle vysoce specifické, ale hlavní překážkou v jejich rutinním klinickém využití je jejich nízká citlivost, obtížná standardizovatelnost, někdy dlouhá doba vyšetření a často vysoká cena. Metody mikroskopické a histologické jsou používány pouze jako doplňkové a pro výzkumné účely. Totéž platí o kultivaci, která je velmi zdlouhavá.

      Polymerázová řetězová reakce. Nejčastěji využívanou molekulární metodou průkazu nukleových kyselin (DNA) borrelií je polymerázová řetězová reakce (PCR). Vhodným materiálem pro přímou diagnostiku je synoviální tekutina, biopsie tkání či mozkomíšní mok. Senzitivita PCR se liší u různých klinických forem onemocnění i tělních tekutin. Nejvyšší je u lymeské artritidy ze synoviální tekutiny (až 78 %). Vysoká senzitivita je i u kožních forem z tkáňových vzorků u EM 69 % a u ACA 76 %. Nižší senzitivita je z mozkomíšního moku - průměrně 40 %. V plazmě je senzitivita výrazně nižší, dosahuje maximálně 20 %. Senzitivita i specificita PCR v klinické praxi značně kolísá [52-57]. Senzitivita je výrazně ovlivněna klinickými parametry – zejména fází infekce a volbě vzorku. V době maximální aktivity infekce je obecně vyšší, než při jejím odeznívání. Koncentrace specifické DNA většinou rychle klesá po léčbě. Specificita i senzitivita závisí na volbě a počtu paralelně vyšetřených primerů, sond, kvality templátové DNA, amplifikačních podmínek a zvoleném postupu PCR.

     PCR metodiky nejsou metodicky sjednoceny a chybí konsenzus pro jejich klinické použití. Z tohoto důvodu nelze doporučit jednotný metodický protokol vyšetření. Přestože diagnostická specificita PCR se blíží 100 %, existují falešně pozitivní i negativní výsledky. Test má velmi proměnnou senzitivitu z důvodů metodických i klinických. Průkaz specifické DNA není schopen rozlišit mezi DNA živých a mrtvých borrelií, a proto pozitivní výsledek nelze považovat automaticky za průkaz aktivní infekce, ani použít k hodnocení úspěšnosti antibiotické léčby. Test může být užitečný v některých tělních tekutinách nebo fázích infekce.

6.2. Nepřímá diagnostika

      K nepřímé diagnostice infekce lze použít průkazu specifických protilátek a dále některých testů buněčné imunity eventuálně mediátorů imunitní reakce.

     Průkaz specifických protilátek je základem plošné laboratorní diagnostiky borreliózy [58]. Hlavní výhodou této techniky je vysoká citlivost, specifita může být významně nižší, než u přímých diagnostických metod. Lze využít průkazu časných (IgM) a pozdních (IgG) imunoglobulinů. Časné IgM protilátky se tvoří v nejvyšší míře 3. až 6. týden od přisátí klíštěte, poté jejich hladina v krvi většinou klesá. IgG protilátky dosahují nejvyšších hladin v 6. až 10. týdnu od přenosu infekce, poté jejich koncentrace zvolna klesá. Jejich syntéza může přetrvávat i řadu let po infekci. Frekvence výskytu specifických protilátek u jednotlivých forem borreliózy kolísá. Obecně platí, že u časných forem je nejnižší a stoupá s délkou trvání infekce.

      U kožních forem LB - erythema migrans (EM), méně často u borreliového lymfocytomu (BL) nemusí být protilátky prokazatelné díky krátkému průběhu. Antibiotická léčba další syntézu může utlumit. Zhruba 50 % pacientů s EM nemá prokazatelné protilátky. U pozdní klinické manifestace acrodermatitis chronica atropicans (ACA) jsou v naprosté většině případů IgG protilátky přítomné [3].

      Pacienti s neuroborreliózou mají většinou sérové specifické protilátky prokazatelné. Hlavní diagnostickou oporou onemocnění je průkaz lokální syntézy specifických protilátek v moku [59-60], a to jak ve třídě IgG (častěji), tak IgM. Protilátkový index (AI, antibody index) je výpočet zohledňující hladinu specifických protilátek v moku vůči séru při současném stanovení imunoglobulinů a albuminu v obou tekutinách, odběr má být proveden ve stejný den.

      U dalších klinických forem onemocnění jako jsou artritida spolu s kloubně vazivovým postižením, karditida, oční a jiné jsou specifické protilátky většinou přítomny.

      Sérologická diagnostika LB se po metodické stránce provádí ve dvou stupních [61-62]. Prvním krokem je vyhledávací test, většinou enzymová imunoanalýza (ELISA). V případě pozitivního či hraničního výsledku je potřeba provést konfirmaci metodou Western blotting (WB) ve třídách IgM i IgG. Pouze test, který je takto konfirmován, lze považovat za pozitivní. WB provedený jako první test nebo jako vyšetření při negativitě testu první linie má nízkou specificitu.

     Stanovení protilátek lze provádět též v kloubní tekutině.

     Přestože laboratorní testy používané v terénní diagnostice procházejí testováním v referenční laboratoři, neexistuje 100% identita jejich výsledků, v důsledku toho v praxi existuje malý podíl diskrepantních výsledků.

6.3. Klinická interpretace sérologických testů

      Diagnostické závěry z výsledků vyšetření specifických protilátek lze činit se zvážením zejména následujících skutečností [63-64]. Stanovení protilátek je (pokud je vyšetření metodicky správné – viz výše) průkazem probíhající nebo proběhlé infekce. Přestože během imunitní odpovědi jsou nejprve syntetizovány IgM a posléze IgG protilátky, nelze z této dynamiky dělat diagnostické klinické závěry. IgM odpověď je pouze přechodná a až u 50 % postižených může chybět úplně. Díky relativně vysoké prevalenci specifických protilátek v české populaci lze v případě jejich pozitivity diagnózu onemocnění zodpovědně zvažovat pouze v případě, že pacient má relevantní klinické příznaky. Vzácně bylo prokázáno, že z různých důvodů (nedostatečná imunitní stimulace primární nebo vlivem podané léčby nebo u imunosuprimovaných pacientů [65]) existují séronegativní případy LB [66]. Jde zejména o časné lokalizované kožní formy (EM, BL), ale i další orgánová postižení. Naopak protilátky mohou být prokazatelné různě dlouhou dobu po infekci – a to ve třídě IgG, ojediněle i IgM. Z jejich perzistence nelze usuzovat na aktivitu respektive intenzitu infekce, jsou známkou proběhlé imunitní reakce. Výjimku tvoří situace, při které původně pozitivní protilátkové testy přejdou do negativity, takový vzorec je argumentem proti probíhající infekci. Absolutní hladina - koncentrace specifických protilátek (zjištěná např. EIA testy) nekoreluje ani s aktivitou, ani délkou, případně tíží borreliózy.

      Pozitivita protilátkových testů (zejména dlouhodobá) může být dále výsledkem polyklonální imunitní stimulace. Jednou z možností jsou současně probíhající, nebo borreliózou spuštěná autoimunitní onemocnění. Tento případ je častější u protilátek typu IgM. Jinou příčinou jsou infekce stimulující extenzivně imunitu (EBV, CMV, Mycoplasma pneumoniae, Treponema pallidum, Treponema denticola a další), nebo jsou zdrojem zkříženě reagujících antigenních epitopů.

      Vyšetření intratekální syntézy specifických protilátek (AI) zvyšuje podstatným způsobem specificitu i senzitivitu diagnostiky LB v mozkomíšním moku. Diagnostická senzitivita se pohybuje kolem 80 % [67]. AI lze vypočítávat jak pro IgM protilátky, tak IgG. IgM sekrece je většinou krátkodobá, vysoce specifická. AI IgG protilátek může přetrvávat pozitivní měsíce i léta po proběhlé NB. Existují případy pozitivního průkazu protilátek v moku při současné negativitě v séru.

      Další diagnostické testy jsou používány pro diagnostiku LB. Pro jejich proměnlivou senzitivitu, specificitu, nedostatečnou standardizaci a zhodnocení klinického významu je nelze doporučit pro rutinní klinickou práci. Jsou vhodné pro speciální účely.

      Mikroskopické metody mají nízkou a proměnlivou senzitivitu i specificitu, test trvá dlouho. Test vyžaduje verifikaci záchytu pomocí monoklonálních protilátek, ani PCR nemusí být dostatečně citlivá.

      Kultivační metody: Metody jsou v klinických podmínkách poměrně citlivé pouze v případě kožních biopsií (50-70 %), u ostatních tělních tekutin jejich senzitivita výrazně klesá. Pokud je jejich výsledek hodnocen mikroskopicky, je zapotřebí verifikace pomocí PCR k vyloučení falešně pozitivních výsledků. Délka kultivace, vysoká cena a omezený počet specializovaných laboratoří jsou důvodem doporučení k limitovanému použití.

      Chemokin CXCL13 je B lymfocyty atrahující protein, u kterého byla prokázána zvýšená koncentrace v mozkomíšním moku nejvíce v časných fázích neuroborreliózy s vysokou (80-100%) senzitivitou. Díky výskytu i u neuroinfekcí jiného původu byla zjištěna senzitivita nižší (50-60%). Nejvyšší koncentrace byla nalezena v časné fázi infekce, často před počátkem syntézy specifických protilátek, hladiny v moku klesají poměrně rychle s průběhem onemocnění a po podání antibiotik. U 82 % pacientů byl CXCL13 normalizován do 4 měsíců po léčbě [68-71]. Vyšetřování v séru není přínosné. Test může být nápomocný u časné NB, u séronegativních pacientů a pro kontrolu účinnosti léčby. Pro jeho použití v rutinní diagnostice chybí metodická standardizace a klinické zkušenosti.

      Detekce specifických antigenů v séru, mozkomíšním moku i moči byla testována pro přímý průkaz infekce. Díky malé senzitivitě a nízké specifitě nelze jejich použití v rutinní diagnostice doporučit.

      Detekce specifických protilátek vázaných v cirkulujících imunitních komplexech byla shledána jako velmi omezeně přínosná v časných fázích infekce u séronegativních pacientů. Nelze ji doporučit pro rutinní diagnostiku.

      Test průkazu transformovaných lymfocytů prokazuje in vitro lymfocyty schopné transformace pomocí specifických borreliových antigenů. Test prokazuje recentní antigenně specifickou senzibilizaci imunitního systému. Chybí dostatek spolehlivých metodických i klinických informací pro doporučení k rutinnímu diagnostickému využití.

      ELISPOT (Enzyme-linked ImmunoSpot Assay) je další metodou na sledování antigen specifické buněčné imunity. Principem testu je schopnost detekovat produkci interferonu-γ po stimulaci aktivovaných T lymfocytů borreliovými antigeny ex vivo. Ze stejných důvodů jako LTT není doporučován k využití v rutinní praxi.

      Tak zvané cysty, L-formy nebo sféroblasty Bb vznikají v suboptimálních růstových podmínkách (antibiotika, vysoká teplota, pH). Jejich vztah k patogenezi a diagnostice onemocnění je nejasný. Metody nemají dobře klinicky definovaný význam.

      CD57/CD3 subpopulace lymfocytů byly vyšetřovány u pacientů s nespecifickými projevy LB, jedna studie zaznamenala pokles této subpopulace, jiná výsledek nepotvrdila. Test není doporučován.

      Xenodiagnostika je využití klíštěte k detekci přítomnosti daného infekčního agens. Metoda je založena na arteficiálním přisátí několika klíšťat zbavených všech patogenů a po 4-5 dnech sání jejich odstranění. Klíšťata jsou poté vyšetřena kultivačně, PCR a eventuálně následně ponechána přisát na laboratorní zvířata. U nich je možno poté v pozitivním případě prokazovat borrelie v tkáních pomocí PCR a kultivace. Výzkumně se provádí u pacientů převážně s trvajícími potížemi (PLDTS) po antibiotické léčbě a dosud nebyl identifikován humánní případ životaschopných borrelií po standardní léčbě [72]. V běžné praxi se nevyužívá.

7. Léčba

      Antibiotická terapie by měla být zahájena při všech klinických manifestacích LB [73]. Antibiotika užitá k léčbě LB by měla být účinná na borrelie jak in vitro, tak v klinických studiích [74]. Antibiotikum by mělo mít schopnost udržet efektivní hladinu v průběhu léčby LB, mělo by být bezpečné a pacientem dobře tolerované. U NB by mělo mít schopnost pronikat přes hematoencefalickou bariéru [75]. Je nutno předeslat, že nikdy nebyly nalezeny borrelie, které by byly rezistentní vůči jakémukoliv dosud léčebně používanému antibiotiku. Současně nebylo na klinických studiích prokázáno, že některé z používaných antibiotik je z důvodu samotné antibakteriální aktivity účinnější než jiné.

      Logické je, že v době před érou antibiotik, byla již postižení borreliové etiologie pravděpodobně neléčena a došlo spontánně k regresi příznaků. Proto je LB považována za samoúzdravnou infekci. Stejně tak i v současnosti zůstává určitý počet pacientů nediagnostikován, a proto neléčen. Erythema migrans může uniknout pozornosti, zvláště pokud není provázeno celkovými příznaky. Retrospektivní studie pacientů s lézí n.facialis u dětí z doby, kdy přímá ani nepřímá diagnostika LB nebyla dostupná, hodnotí spontánní regresi parézy bez dalších následků [76].

      V současnosti při stanovení diagnózy LB by měla antibiotická terapie být zahájena co nejdříve. Doporučený terapeutický režim pro jednotlivá postižení je v tabulce 2. V doporučení vycházíme z místních zkušeností a především z evropských studií [73, 77-79].

Tabulka 2: Přehled antibiotik doporučených k léčbě LB

LB = lymeská borrelióza, EM = erythema migrans, EMM = erythema migrans multiplex, BL = borreliový lymfocytom, LA = lymeská artritida, LK = lymeská karditida, NB = neuroborrelióza
¹ doxycyklin není doporučen u dětí do 8 let věku (WHO, CDC, SPC), u dětí mladších jen výjimečně, kde není jiná bezpečná volba; není vhodný u těhotných
² penicilin i amoxicilin přecházejí do mateřského mléka, nejsou vhodné v době kojení
³ azitromycin a klaritromycin mohou vést k riziku prodloužení QT intervalu a následnému rozvoji ventrikulární arytmie a ventrikulární tachykardie typu torsade de pointes; azitromycin není vhodný u těhotných

7.1. Volba antibiotické léčby dle klinických manifestací a délky trvání příznaků

      Volba antibiotika závisí na věku, na lokalizaci klinických projevů a na délce jejich trvání. Podání antibiotika by mělo být dostatečně dlouhé a v dostatečné dávce, aby byla s co největší pravděpodobností zajištěna eradikace borrelií z organismu. S výjimkou aminoglykosidů jsou na borrelie v podstatě účinná všechna antibiotika. Nejvyšší antimikrobiální aktivitu in vitro a v klinické praxi mají 4 skupiny: baktericidní - beta-laktamová antibiotika (peniciliny a cefalosporiny), bakteriostatické - tetracykliny (doxycyklin) a makrolidy 2. generace (azitromycin, klaritromycin, selhává roxitromycin).

      V léčbě lokalizované infekce a časné diseminované kožní formy se uplatňují doxycyklin, phenoxymethylpenicilin, amoxicilin, cefuroxim axetil, azitromycin a klaritromycin. Způsob aplikace je perorální. Pokud volbu antibiotika při erythema migrans může ovlivnit potenciální stafylokoková infekce, zvolíme raději cefuroxim axetil nebo při podezření na koinfekci s ehrlichiózou (anaplasmózou) volíme přednostně doxycyklin. Azitromycin zůstává alternativním antibiotikem i přes srovnatelnou účinnost s doxycyklinem a penicilinem v léčbě erythema migrans [77-78].

      Pro léčbu neuroborreliózy jsou efektivní penicilin G a cefalosporiny III. generace v parenterálním režimu [80]. Z praktických důvodů je upřednostňován ceftriaxon (podání jedenkrát denně), i když má vedlejší účinky (nevýhodou je vylučování žlučí z 95 %, vytváří se drobné krystaly ve žlučníku, které mohou být příčinou kolikovitých bolestí a následné cholecystitidy). Výjimkou v léčbě neuroborreliózy je izolovaná léze n. facialis bez zánětlivého nálezu v mozkomíšním moku a neprůkazné intratekální syntézy, kde se mohou uplatnit stejná antibiotika jako v případě kožního postižení a podání je perorální. Existují studie prokazující non-inferioritu perorálního doxycyklinu proti parenterálnímu ceftriaxonu v léčbě NB [81].

      Délka podávání má dolní hranici 10-14 dnů, která je doporučována pro léčbu časných lokalizovaných forem (EM, BL). Pro ostatní formy borreliózy je obvykle používán interval 14-21 dnů, přičemž nebyla zjištěna nižší účinnost dvoutýdenní léčby. U dlouhodobého průběhu infekce (chronické formy) a u kloubní formy je upřednostňována doba 21-28 dnů léčby. Prokazatelně chronické postižení (ACA) vyžaduje léčbu trvající minimálně 21 dní, může trvat i 28 dní [82-83]. Antibiotickou léčbu delší než 28 dnů nelze doporučit, protože nepřináší žádný dodatečný profit. Nebyl prokázán rozdíl v podávání jednoho antibiotika srovnávaný s kombinací více antibiotik. Toto je v rozporu s doporučeními, která byla vytvořena skupinou obhajující pacienty [84]. Naopak to odpovídá zcela doporučením řady evropských států a vědeckých společností [2, 85-86].

      Antibiotická terapie je velmi úspěšná u časné formy onemocnění, v případě chronických projevů infekce je úspěšnost nižší a vyžaduje současně symptomatickou terapii. Je zapotřebí si uvědomit, že existují zásadní rozdíly mezi eradikací mikroba z organismu a reparací přítomných patologických změn. U chronické formy kloubního zánětu (LA refrakterní na antibiotickou terapii) jsou antibiotika neúčinná a další léčba je imunologická [87-89].

      U pacientů s lymeskou karditidou je lék volby cefalosporin III. generace, podávaný po dobu 14-21 dnů. Na adekvátní ATB terapii většinou dochází k rychlému vymizení AV bloku a obnovení sinusového rytmu, trvalá kardiostimulace obvykle není nutná. Je nutná kontinuální monitorace srdečního rytmu za hospitalizace.

      U postižení n. optici borreliové etiologie je doporučena léčba 14-21 dnů, v případě pozitivního likvorového nálezu (intratekální syntéza specifických protilátek, lymfocytární pleocytóza) je léčba stejná jako u NB.

      U pacientů s trvajícími klinickými projevy (borreliový lymfocytom, lymeská artritida) a u pacientů se závažným základním onemocněním (autoimunitní nemoci, malignity s imunosupresivní terapií) se někdy doporučuje prodloužená terapie delší než 21 dní (do 28. dne). Účinnost antibiotické léčby trvající déle než 30 dní (několik týdnů až měsíců) nebyla prokázána [90]. Prokazatelně stoupá riziko vedlejších účinků takové léčby. Ze srovnávacích studií posledních let z USA i Evropy o délce léčby je patrné, že kratší podávání antibiotik (10-14 dní) je účinné stejně jako léčba dlouhodobější (20-28 dní) [79, 91].

      V žádném případě není indikováno zahájení antibiotické terapie pouze na základě pozitivního sérologického nálezu bez klinických známek onemocnění.

7.2. Volba antibiotické léčby dle věku a speciální klinické situace (děti, alergie, těhotenství)

      Dávkování u dětí odpovídá horní hranici uvedené dávky na kilogram a den. U dětí do 8 let věku není doporučen doxycyklin, lékem volby jsou peniciliny a cefalosporiny. Při alergii na peniciliny u dětí mladších 8 let léčíme makrolidy nebo cefalosporiny II. a III. generace.

      Z makrolidových antibiotik volíme především azitromycin nebo klaritromycin. Účinek azitromycinu a vedlejší projevy jsou srovnatelné s účinkem fenoxymethylpenicilinu u dětí při léčbě erythema migrans [78]. U cefuroxim-axetilu je účinek stejný s penicilinem, ale častěji jsou pozorovány vedlejší projevy. V léčbě pacientů s neuroborreliózou lze při alergii na peniciliny a cefalosporiny využít i fluorochinolony s dobrým účinkem a příznivou farmakokinetikou v moku [75]. Citlivost in vitro byla prokázána [92], ale klinické srovnávací studie nejsou.

      Obdobně postupujeme u těhotných žen, kde je kontraindikován doxycyklin, azitromycin je doporučen pouze v případě nemožnosti využít jiný léčebný režim, vhodná jsou betalaktamová antibiotika. Při časné lokalizované a diseminované kožní formě volíme perorální podání, pouze v případě nervové či kloubní formy je podání u těhotných intravenózní.

7.3. Hodnocení terapeutického efektu

      Terapeutický efekt antibiotické léčby je hodnocen pouze klinicky zmírněním nebo vymizením projevů nemoci. Neexistuje spolehlivý laboratorní test prokazující vyléčení infekce. Koncentrace protilátek není hodnotícím parametrem úspěšnosti léčby. Signifikantní pokles protilátkové odpovědi lze očekávat za několik měsíců, někdy i let. U diseminovaných a pozdních forem LB klesají hladiny protilátek velmi pomalu a přetrvávají i po skončení antibiotické léčby. Při posuzování léčebného efektu antibiotik je zapotřebí pečlivě zvažovat a odlišovat, zda přetrvávající klinické symptomy jsou výsledkem pokračující infekce, nebo perzistujícího respektive následného orgánového postižení, případně nastupujícího imunopatologického procesu. Při těžším a delším trvání infekce to však prakticky není do důsledku možné.

7.4. Opakování léčby

      U některých forem infekce neustupují všechny klinické příznaky infekce bezprostředně nebo do konce antibiotické léčby (neuroborrelióza, artritida a další). Bylo prokázáno, že ani prolongovaná, ani opakovaná antimikrobiální léčba nepřináší žádný dodatečný efekt (vyjma placeba) a všeobecně se proto nedoporučuje [93]. Prokazatelně je takový léčebný přístup zatížen zvýšeným rizikem nežádoucích účinků [94-97]. Opakování léčby v průběhu prvních 3 měsíců není indikováno. Léčba se opakuje pouze u pacientů, kteří byli nestandardně léčeni kratší dobu než 6 dnů (s výjimkou azitromycinu), při reinfekci, při rozvoji diseminovaného stadia po odpovídající terapii EM.

8. Prevence

      Prevence infekce je možná zabráněním přisátí klíštěte pomocí ochranných oděvů, repelentů a pečlivé kontroly kůže po příchodu z přírody. Omezení doby sání je prokazatelně spojeno se snížením rizika přenosu infekce. Vakcína není dostupná.

9. Časté otázky

9.1. Přenos borrelií hmyzem?

      Přenos nákazy jiným krev sajícím hmyzem nebyl doposud prokázán. Přestože byly borrelie prokázány i v jiných krev sajících biologických organismech (např. v komárech), zřejmě se v přenosu infekce neuplatňují. Jeden z prokázaných důvodů je fakt, že spirochety potřebují k získání patogenity pro teplokrevné živočichy biologickou transformaci, která probíhá specificky v klíšťatech. Ta je indukována sáním krve a zabírá jistý čas (udává se přibližně 24 hodin). Potom infekciozita takto transformovaných spirochet narůstá.

9.2. Vyšetření přisátého klíštěte?

      Vyšetření odstraněného klíštěte nemá klinický význam. I v případě pozitivního nálezu borreliové DNA v klíštěti se nedoporučuje sérologické vyšetření ani antibiotická léčba. Význam má pouze sledování klinických projevů pacienta přibližně po dobu 30 dnů.

9.3. Testování jedince po sání klíštěte?

      Po odstranění klíštěte není indikováno preventivní sérologické vyšetření. Protilátky se tvoří později, nevytvoří se u všech infikovaných a jejich přítomnost bez klinických projevů je bezvýznamná.

9.4. Profylaktické podání antibiotik?

      Profylaxe po odstranění nasátého klíštěte není doporučena.

9.5. Riziko přenosu infekce na plod v těhotenství?

      Borrelie byly v ojedinělých případech izolovány v mrtvých resp. malformovaných plodech. Kauzální souvislost však nebyla dosud prokázána. Diagnostika a léčba LB v těhotenství probíhá podle zásad výše uvedených. Nejsou důkazy o přenosu borrelií mateřským mlékem.

10. Dispenzarizace, hlášení

      Lymeská borrelióza podléhá povinnému hlášení pod číslem MKN A69.2. Na rozdíl od některých evropských států je v ČR povinnost hlásit všechny formy onemocnění. Po léčbě EM není nutné klinicky bezpříznakové pacienty sledovat a sérologicky vyšetřovat. Po diseminovaných formách je obvyklé pacienty sledovat 12-24 měsíců se zaměřením na klinické projevy. Při potížích trvajících déle než 6 měsíců je vhodná diferenciální diagnostika a případně přehodnocení původní diagnózy. Významný pokles/negativita protilátkové odpovědi svědčí o vymizení aktivní infekce. K vzestupu hladiny protilátek nebo sérokonverzi může naopak dojít při novém sání infikovaného klíštěte bez známek onemocnění.

11. Jiné klíšťové nákazy v podmínkách ČR

      Klíště může přenášet další virová, bakteriální a parazitární agens. Druhou frekventní infekcí je klíšťová encefalitida (virus středoevropské klíšťové encefalitidy). Původce lidské granulocytární anaplazmózy (Anaplasma phagocytophilum) byl v klíšťatech prokázán, případy humánní infekce jsou raritní stejně jako jiné rickettsiové infekce: klíšťová lymfadenopatie (TIBOLA; Rickettsia slovaca). Vzácné jsou i případy tularémie (Francisella tularensis) či bartonelózy (Bartonella henselae) způsobené sáním klíštěte. V posledních letech nabyla na významu také Borrelia miyamotoi, borrelie ze skupiny návratných horeček, způsobující chřipkovité onemocnění, ale i meningoencefalitidy. Parazit Babesia microti, původce babeziózy, má spíše význam ve veterinární medicíně, lidská onemocnění jsou popisována u imunokompromitovaných jedinců. Jedno klíště může obsahovat a přenášet i více původců, klinické projevy u koinfekcí se mohou překrývat a komplikovat diagnostický postup.

Zkratky

Literatura

1. O’Connell S. Lyme borreliosis: current issues in diagnosis and management. Curr Opin Infect Dis 2010;23(3):231-235
2. Mygland A, Ljostad U, Fingerle V, Rupprecht T, Schmutzhard E, Steiner I. EFNS guidelines on the diagnosis and management of European Lyme neuroborreliosis. Eur J Neurol 2010;17:8-16
3. Stanek G, Fingerle V, Hunfeld K-P, Jaulhac B, Kaiser R, Krause A, Kristoferitsch W, O´Connel S, Ornstein K, Strle F, Gray J. Lyme borreliosis: Clinical case definition for diagnosis and management in Europe. Clin Microbiol Infect 2011;17:79-79
4. Honig V, Carolan HE, Vavruskova Z, Massire C, Mosel MR, Crowder CD, Rounds MA, Ecker DJ, Ruzek D, Grubhoffer L, Luft BJ, Eshoo MW. Broad-range survey of vector-borne pathogens and tick host identification of Ixodes ricinus from Southern Czech Republic. FEMS Microbiol Ecol 2017;93(11) doi: 10.1093/femsec/fix129
5. Kybicová K, Baštová K, Malý M. Detection of Borrelia burgdorferi sensu lato and Anaplasma phagocytophilum in questing ticks Ixodes ricinus from the Czech Republic. Ticks Tick Borne Dis 2017;8(4):483-487
6. Venclíková K, Betášová L, Sikutová S, Jedličková P, Hubálek Z, Rudolf I. Human pathogenic borreliae in Ixodes ricinus ticks in natural and urban ecosystem (Czech Republic). Acta Parasitol 2014;59(4):717-20
7. Wilhelmsson P, Fryland L, Lindblom P, Sjöwall J, Ahlm C, et al. A prospective study on the incidence of Borrelia burgdorferi sensu lato infection after a tick bite in Sweden and on the Aland Islands, Finnland (2008-2009). Ticks Tick-borne Dis 2016;7:71-79
8. Gern L. Life cycle of Borrelia burgdorferi sensu lato and transmission to humans. Curr Probl Dermatol 2009;37:18-30
9. Baranton G, De Martino SJ. Borrelia burgdorferi sensu lato diversity and its influence on pathogenicity in humans. Curr Probl Dermatol 2009;37:1-17
10. Franke J, Hildebrandt A, Dorn W. Exploring gaps in our knowledge on Lyme borreliosis spirochaetes – Updates on complex heterogeneity, ecology, and pathogenicity. Ticks Tick-borne Dis 2013;4:11-25
11. Collares-Pereira M, Couceiro S, Franca I, Kurtenbach K, Schafer SM, Vitorino L, Goncalves L, Baptista S, Vieira ML, Cunha C. First isolation of Borrelia lusitaniae from a human patient. J Clin Microbiol 2004;42:1316-1318
12. Strle F, Picken RN, Cheng Y, Cimperman J, Maraspin V, Lotrič-Furlan S, Ružić-Sabljić E, Picken MM. Clinical findings for patients with Lyme borreliosis caused by Borrelia burgdorferi sensu lato with genotypic and phenotypic similarities to strain 25015. Clin Infect Dis 1997;25:273-280
13. Meriläinen L, Herranen A, Schwarzbach A, Gilbert L. Morphological and biochemical features of Borrelia burgdorferi pleomorphic forms. Microbiology 2015;161:516-27.
14. Sapi E, Kaur N, Anyanwu S, Luecke DF, Datar A, Patel S, Rossi M, Stricker RB. Evaluation of in-vitro antibiotic susceptibility of different morphological forms of Borrelia burgdorferi. Infect Drug Resist 2011;4:97-113
15. Sapi E, Balasubramanian K, Poruri A, Maghsoudlou JS, Socarras KM, Timmaraju AV, Filush KR, Gupta K, Shaikh S, Theophilus PA, Luecke DF, MacDonald A, Zelger B. Evidence of in vivo existence of Borrelia biofilm in borrelial lymphocytomas. Eur J Microbiol Immunol (Bp) 2016;6(1):9-24
16. Vancová M, Rudenko N, Vaněček J, Golovchenko M, Strnad M, Rego ROM, Tichá L, Grubhoffer L, Nebesářová J. Pleomorphism and viability of the Lyme disease pathogen Borrelia burgdorferi exposed to physiological stress conditions: A correlative cryo-fluorescence and cryo-scanning electron microscopy study. Front Microbiol 2017;8:596 doi: 10.3389/fmicb.2017.00596
17. Horká H, Černá-Kýčková K, Skallová A, Kopecký J. Tick saliva affects both proliferation and distribution of Borrelia burgdorferi spirochetes in mouse organs and increases transmission of spirochtes to ticks. Int J Med Microbiol 2009;299:373-380
18. Cotté V, Sabatier L, Schnell G, Carmi-Leroy A, Rousselle JC et al. Differential expression of Ixodes ricinus salivary gland proteins in the presence of the Borrelia burgdorferi sensu lato complex. J Proteomics 2014;96:29-43
19. Singh SK, Girschick HJ. Lyme borreliosis: from infection to autoimmunity. Clin Microbiol Infect 2004;10:598-614
20. Singh SK, Girschick HJ. Molecular survival strategies of the Lyme disease spirochete Borrelia burgdorferi. Lancet Inf Dis 2004;4:575-583
21. Kraiczy P, Rossman E, Brade V, Simon MM, Skerka C, Zipfel PF, Wallich R. Binding of human complement regulators FHL1 and factor H to CRASP-1 orthologs of Borrelia burgdorferi. Wien Klin Wochenschr 2006;118(21-22):669-676
22. Önder Ö, Humphrey P, McOmber B, Korobova F, Francella N, Greenbaum DC, Brisson D. OpsC is potent plasminogen receptor on surface of Borrelia burgdorferi. J Biol Chem 2012;287(20):16860-16868
23. Rupprecht TA, Koedel U, Fingerle V, Pfister HW. The pathogenesis of Lyme neuroborreliosis: From infection to inflammation. Mol Med 2008;14(3-4):205-212
24. Horstrup P, Ackerman R. Durch Zecken übertragene Meningopolyneuritis (Garin-Bujadoux-Bannwarth). Fortschr Neurol Psychiatr 1973;41:583-606
25. Steere AC, Klitz W, Drouin EE, Falk BA, Kwok WW, Nepom GT, Baxter-Lowe LA. Antibiotic- refractory Lyme arthritis is associated with HLA-DR molecules that bind a Borrelia burgdorferi peptide. J Exp Med 2006;203(4):961-971
26. Gross DM, Forsthuber T, Tary-Lehman M et al. Identification of LFA-1 as a candidate autoantigen in treatment-resistant Lyme arthritis. Science 1998;281:703
27. Chen J, Field JA, Glickstein L, Molloy PJ, Huber BT, Steere AC. Association of antibiotic treatment-resistent Lyme arthritis with T cell responses to dominant epitopes of outer surface protein A of Borrelia burgdorferi. Arthritis Rheum 1999; 42(9): 1813-22
28. Drouin EE, Seward RJ, Strle K, McHugh G, Katchar K, Londono D, Yao CH, Costello CE, Steere AC. A novel human autoantigen, endothelial cell growth factor, is a target of T and B cell response in patients with Lyme disease. Arthritis Rheum 2013;65(1):186–196
29. Steere AC, Drouin EE, Glickstein LJ. Relationship between immunity to Borrelia burgdorferi outer surface protein A (OspA) and Lyme arthritis. Clin Infect Dis 2011;52(Suppl 3):S259-265
30. Muelleger RR, Glatz M. Skin manifestations of Lyme borreliosis: diagnosis and management. Am J Clin Dermatol 2008;9:355-368
31. Hofmann H, Fingerle V, Hunfeld KP, Huppertz HI, Krause A, Rauer S, Ruf B. Cutaneous Lyme borreliosis: Guideline of the German Dermatology Society. Ger Med Sci 2017;15: doi: 10.3205/000255
32. Krbková L, Náterová Z. Erythema migrans. Klin Mikrobiol Inf Lek 2012;18(6):172-179
33. Dessau RB, van Dam AP, Fingerle V et al. To test or not to test? Laboratory support for the diagnosis of Lyme borreliosis. Clin Microbiol Infect 2018;24(2):118-124
34. Arnež M, Pleterski-Rigler D, Lužnik-Bufon T, Ružić-Sabljić E, Strle F. Children with multiple erythema migrans: Are there any pre-treatment symptoms and/or signs suggestive for central nervous system involvement? Wien Klin Wochenschr 2002;114(13-14):524-529
35. Arnež M, Ružić-Sabljić E. Borrelial lymphocytoma in children. Pediatr Infect Dis J 2015;34(12):1319-1322
36. Asbrink E. Acrodermatitis chronica atrophicans. Clin Dermatol 1993;11(3):369-75
37. Ogrinc K, Wormser GP, Visintainer P, Maraspin V, Lotrič-Furlan S, Cimperman J, Ružić-Sabljić E, Bogovič P, Rojko T, Stupica D, Strle F. Pathogenic implication of the age at time of diagnosis and skin location for acrodermatitis chronica atrophicans. Ticks Tick-borne Dis 2017;8:266-269
38. Halperin JJ. Nervous system Lyme disease. Infect Dis Clin North Am 2015;29(2):241-253
39. Halperin JJ. Neuroborreliosis. J Neurol 2017;264(6):1292-1297 doi: 10.1007/s00415-016-8346-2
40. Skogman BH, Croner S, Odkvist L. Acute facial palsy in children – a 2-year follow up study with focus on Lyme neuroborreliosis. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2003;67(6):597-602
41. Tveitnes D, Oymar K, Natas O. Acute facial palsy in children: How often is it Lyme borreliosis? Scand J Infect Dis 2007; 39(5): 425-431
42. Krbková L, Holečková K, Blechová Z, Marešová V, Labská K, Štroblová H, Bednářová J. Nálezy v mozkomíšním moku u dětí s akutním paretickým postižením. Česk Slov Neurol N 2014;77/110(4):496-500
43. Scheffold, N., et al., Lyme carditis--diagnosis, treatment and prognosis. Dtsch Arztebl Int 2015;112(12):202-8
44. Forrester, JD, Mead P. Third-degree heart block associated with lyme carditis: review of published cases. Clin Infect Dis 2014;59(7):996-1000
45. Sauer A, Speeg-Schatz C, Hansmann Y. Two cases of orbital myositis as a rare feature of Lyme borreliosis. Case Rep Infect Dis 2011; doi:10.1155/2011/372470
46. Burakgazi AZ, Henderson AC. Unusual presentation of unilateral isolated probable Lyme optic neuritis. Case Rep Neurol Med 2016; doi.org/10.1155/2016/7471842
47. Cairns V, Godwin J. Post-Lyme borreliosis syndrome: a meta-analysis of reported symptoms. Int J Epidemiol 2005; 34: 1340-1345
48. Krupp LB, Hyman LG, Grimson R, et al. Study and treatment of post Lyme disease (STOP-LD): a randomized double masked clinical trial. Neurology 2003;60:1923–1930
49. Kaplan RF, Trevino RP, Johnson GM, et al. Cognitive function in post-treatment Lyme disease: do additional antibiotics help? Neurology 2003;60:1916–1922
50. Fallon BA, Keilp JG, Corbera KM, et al. A randomized, placebo-controlled trial of repeated IV antibiotic therapy for Lyme encephalopathy. Neurology 2008;70:992–1003
51. Klempner MS, Baker PJ, Shapiro ED, Marques A, Dattwyler RJ, Halperin JJ, Wormser GP. Treatment trials for post-Lyme disease symptoms revisited. Am J Med 2013;126:665-669
52. Aguero-Rosenfeld ME, Wang G, Schwarz I, Wormser GP. Diagnosis of Lyme borreliosis. Clin Microbiol Rev 2005; 18: 484-509
53. Avery RA, Frank G, Eppes SC. Diagnostic utility of Borrelia burgdorferi cerebrospinal fluid polymerase chain reaction in children with Lyme meningitis. Pediatr Infect Dis 2005;24(8):705-708
54. Coulter P, Lema C, Flayhart D, Linhardt AS, Aucott JN, Auwaerter PG, Dumler JS., Two-year evaluation of Borrelia burgdorferi culture and supplemental tests for definitive diagnosis of Lyme disease. J Clin Microbiol 2005;43(10):5080-4
55. Pícha D, Moravcová L, Ždárský E, Marešová V, Hulínský V. PCR in Lyme neuroborreliosis: a prospective study. Acta Neurol Scand 2005;112(5):287-92
56. Kondrusik M, Grygorczuk S, Skotarczak B, Wodecka B, Rymaszewska A, Pancewicz S, Zajkowska J, Swierzbińska R, Hermanowska-Szpakowicz T. Molecular and serological diagnosis of Borrelia burgdorferi infection among patients with diagnosed erythema migrans. Ann Agric Environ Med 2007;14(2):209-13
57. Santino I, Berlutti F, Pantanella F, Sessa R, del Piano M. Detection of Borrelia burgdorferi sensu lato DNA by PCR in serum of patients with clinical symptoms of Lyme borreliosis. FEMS Microbiol Lett 2008;283(1):30-5
58. Wilske B. Diagnosis of Lyme borreliosis in Europe. Vector Borne Zoonotic Dis 2003;3(4):215-227
59. Tumani H, Nölker G, Reiber H. Relevance of cerebrospinal fluid variables for early diagnosis of neuroborreliosis. Neurol 1995;45:1663-1670
60. Reiber H. Ressel CB, Spreer A. Diagnosis of neuroborreliosis – Improved knowledge base for qualified antibody analysis and cerebrospinal fluid data pattern related interpretations. Neurol Psych Brain Res 2013;19:159-69
61. Sbírka zákonů č. 275/2010, částka 103, příloha 23 k Vyhlášce č. 473/2008 Sb, čl. 2 Laboratorní diagnostika, s. 4050-4052
62. Theel ES. The past, present and (possible) future of serologic testing for Lyme disease. J Clin Microbiol 2016;54(5):1191-6
63. Leeflang MMG, Ang CW, Berkhout J, Bijlmer HA, Bortel W van, Brandenburg AH, et al. The diagnostic accuracy of serological tests for Lyme borreliosis in Europe: a systematic review and meta-analysis. BMC Infectious Diseases 2016;16:140. https://doi.org/10.1186/s12879-016-1468-4
64. Van Dam AP, Fingerle V, Gray J, Hovius JW, Hunfeld KP et al. To test or not to test? Laboratory support for the diagnosis of Lyme borreliosis: a position paper of ESGBOR, the ESCMID study group for Lyme borreliosis. CMI 2018;24(2):118–124
65. Van Dop WA, Kersten MJ, de Wever B, Hovius JW. Seronegative Lyme neuroborreliosis in a patient using rituximab. BMJ Case Rep 2013; doi:10.1136/bcr-2012-007627
66. Steere AC. Seronegative Lyme disease. JAMA 1993;270(11):1369 doi:10.1001/jama.1993.03510110111042
67. Hansen K, Lebech AM. The clinical and epidemiological profile of Lyme neuroborreliosis in Denmark 1985–1990. A prospective study of 187 patients with Borrelia burgdorferi specific intrathecal antibody production. Brain 1992;115:399–423
68. Rupprecht TA, Pfister HW, Angele B, Kastenbauer S, Wilske B, Koedel U. The chemokine CXCL13 (BLC): A putative marker for neuroborreliosis. Neurology 2005;65:448-450
69. Ljostad U, Mygland A. CSF B – lymphocyte chemoattractant. (CXCL13) in the early diagnosis of acute Lyme neuroborreliosis. J Neurol 2008; 255: 732–737
70. Rupprecht TA, Lechner C, Tumani H, Fingerle V. CXCL13: a biomarker for acute Lyme neuroborreliosis: Investigation of the predictive value in the clinical routine. Nervenarzt 2014;85(4):459-64. doi: 10.1007/s00115-014-4020-z
71. Pícha D, Moravcová L, Smíšková D. Prospective study on the chemokine CXCL13 in neuroborreliosis and other aseptic neuroinfections. J Neurol Sci 2016;368:214-20
72. Marques A. Telford SR III, Turk S, Chung E, Wiliams C, Dardick K, Krause PJ, Brandenburg Ch, Crowder ChD, Carolan HE, Eshoo MW, Shaw PA, Hu L. Xenodiagnosis to detect Borrelia burgdorferi Infection: a firts-in-human study. Clin Infect Dis 2014;58:937-945
73. Stanek G, Wormser GP, Gray J, Strle F: Lyme borreliosis. Lancet 2012;379:461-473
74. Hunfeld KP, Kraiczy P, Wichelhaus TA, Schäfer V, Brade V. Colorimetric in vitro susceptibility testing of penicillins, cephalosporins, macrolides, streptogramins, tetracyclines, and aminoglycosides against Borrelia burgdorferi isolates. Int J Antimicrob Agents 2000;15:11-17
75. Nau R, Sörgel F, Eiffert H. Penetration of drugs through the blood-cerebrospinal fluid/blood-brain barrier for treatment of central nervous systém infections. Clin Microbiol Rev 2010;23(4):858-882
76. Clark JR, Carlson RD, Sasaki CT, Pachies AR, Steere AC. Facial paralysis in Lyme disease. Laryngoscope 1985;95:1341-5
77. Basic B, Maretic T, Majerus L, Strugar J: Comparison of azithromycin and doxycycline in the treatment of erythema migrans. Infection 2000;28:153-156
78. Arnež M, Pleterski-Rigler D, Lužnik-Bufon T, Ružic-Sabljic E, Strle F: Solitary erythema migrans in children: comparison of treatment with azithromycin and phenoxymethylpenicillin. Wien Klin Wochenschr 2002;114/13-14:498-504
79. Stupica D, Lusa L, Ružič-Sabljić E et al. Treatment of erythema migrans with doxycycline for 10 days versus 15 days. Clin Infect Dis 2012;55(3):343-350
80. Halperin JJ, Shapiro ED, Logigian E, Belman AL, Doteval L, Wormser GP, Krupp L, Gronseth G, Bever Jr. CT. Practice parameters: Treatment of nervous system Lyme disease (an evidence-based review). Neurology 2007;69:1-12
81. Ljostad U, Skogvoll E, Eikeland R, Midgard R, Skarpaas T, Berg A, Mygland A. Oral doxycycline versus intravenous ceftriaxone for European Lyme neuroborreliosis: a multicentre, non-inferiority, double-blind, randomised trial. Lancet Neurol 2008;7:690-695
82. Aberer E, Breier F, Stanek G, Schmidt B. Success and failure in the treatment of acrodermatitis chronica atrophicans. Infection 1996;24(1):85-87
83. Kindstrand E, Nilsson BY, Hovmark A, Pirskanen R, Asbrink E. Peripheral neuropathy in acrodermatitis chronica atrophicans - effect of treatment. Acta Neurol Scand 2002;106(5):253-7
84. Cameron D, Gaito A, Harris N, Bach G, Bellovin S, Bock K, et al. Evidence-based guidelines for the management of Lyme Disease. Expert Rev Anti Infect Ther 2004;2(Suppl 1):S1-S13
85. Dersch R, Freitag MH, Schmidt S, Sommer H, Rauer S, Meerpohl JJ. Efficacy and safety of pharmacological treatments for acute Lyme neuroborreliosis: a systematic review. Eur J Neurol 2015;22(9):1249-59
86. Dersch R, Hottenrott T, Schmidt S, Sommer H, Huppertz HI, Rauer S, Meerpohl JJ. Efficacy and safety of pharmacological treatments for Lyme neuroborreliosis in children: a systematic review. BMC Neurology 2016;16:189 doi 10.1186/s12883-016-0708-y
87. Steere AC. Angelis SM. Therapy for Lyme arthritis. Arthritis Rheum 2006;54(10):3079-3086
88. Girschick HJ, Morbach H, Tappe D. Treatment of Lyme borreliosis. Arthritis Research Ther 2009;11:258-268
89. Arvikar SL, Steere AC. Diagnosis and treatment of Lyme arthritis. Infect Clin Dis N Am 2015;29:269-280
90. Berende A, Hofstede HJM, Vos FJ, van Middendorp H, Vogelaar ML, Tromp M, et al. Randomized trial of longer-term therapy for symptoms attributed to Lyme disease. N Engl J Med 2016;374:1209-1220
91. Aberer E, Kahofer P, Binder B et al. Comparison of a two- or three-week regimen and a review of treatment of erythema migrans with phenoxymethylpenicillin. Dermatol 2006;212(2):160-167
92. Kraiczy P, Weigand J, Wichelhaus TA, Heisig P, Backes H, Schäfer V, Acker G, Brade V, Hunfeld KP. In vitro activities of fluoroquinolones against the spirochete Borrelia burgdorferi. Antimicrob Agents Chemother 2001;45(9):2486-2494
93. DeLong AK, Blossom B, Maloney EL, Phillips SE. Antibiotic retreatment of Lyme disease in patients with persistent symptoms: A biostatistical review of randomized, placebo-controlled, clinical trials. Contemp Clin Trials 2012;33:1132-1142
94. Patel R, Grogg KL, Edwards WD, Wright AJ, Schwenk NM. Death from inappropriate therapy for Lyme disease. Clin Infect Dis 2000;31(4):1107-9
95. Holzbauer SM, Kemperman MM, Lynfield R. Death due to community associated Clostridium difficile in a woman receiving prolonged antibiotic therapy for suspected Lyme Disease. Clin Infect Dis 2010;51:369-370
96. De Wilde M, Speeckaert M, Callens R, Van Biesen W. Ceftriaxone-induced immune hemolytic anemia as a life-threatening complication of antibiotic treatment of ‘chronic Lyme disease’. Acta Clin Belg 2017;72(2):133-137.
97. Marzec NS, Nelson C, Waldron PR, et al. Serious bacterial infections acquired during treatment of patients given a diagnosis of chronic Lyme disease – United States. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2017;66(23):607-609