Doporučený postup prevence a léčby onemocnění vyvolaných virem varicely a zosteru (VZV) u osob s imunodeficity

Doporučený postup Společnosti infekčního lékařství České lékařské společnosti J. E. Purkyně

Autoři

Oponováno a schváleno

• výborem Společnosti infekčního lékařství (SIL) ČLS JEP

Vydáno

• 10. února 2020

Obsah

1. Úvod
2. Původce
3. Epidemiologie
4. Patogeneze a imunita
5. Klinický obraz
   5.1. Primoinfekce: varicela
   5.2. Reaktivace latentní infekce: herpes zoster
   5.3. Komplikace
   5.4. Varicela u imunodeficientních osob
   5.5. Herpes zoster u imunodeficientních osob
6. Diagnostika a diferenciální diagnostika
   6.1. Klinická diagnóza
   6.2. Laboratorní diagnostika
      6.2.1. Sérologické vyšetření
      6.2.2. Metody průkazu virových nukleových kyselin
      6.2.3. Ostatní vyšetření a diferenciální diagnostika
7. Léčba se zaměřením na jednotlivé typy imunodeficiencí
   7.1. Antivirotika
      7.1.1. Acyklovir (preparáty Herpesin, Ranvir, Provirsan, Zovirax, Virolex)
      7.1.2. Valacyklovir (preparát Valtrex), famcyklovir (preparát Famvir) a brivudin (preparát Zostevir)
      7.1.3. Gancyklovir (preparát Cymevene), foscarnet (preparát Foscavir) a cidofovir (např. preparát Vistide)
      7.1.4. Ostatní užívaná léčiva a postupy
   7.2. Hyperimunní imunoglobulin proti VZV (VZIG)
      7.2.1. Indikace hyperimunního imunoglobulinu
      7.2.2. Získání imunoglobulinu z pohotovostní zásoby
8. Prevence
9. Prognóza
10. Závěr
Seznam zkratek
Poděkování
Literatura

1. Úvod

      Varicela (plané neštovice), vysoce nakažlivé horečnaté exantémové onemocnění, zpravidla dětského věku, je charakterizováno exantémem, který podléhá vývoji od makulopapul, přes vezikuly, pustuly až po krusty. Jedná se o jedno z nejčastěji hlášených infekčních onemocnění v zemích, v nichž se proti varicele rutinně neočkuje. Odhaduje se, že ročně ve světě varicelou onemocní asi 60 milionů osob. V USA před zavedením očkování (v r. 1995) evidovali přibližně 4 miliony onemocnění ročně, 11 tisíc nemocných bylo za stejnou dobu hospitalizováno a asi 100 v důsledku komplikací zemřelo (6). V ČR je ročně hlášeno 40 000–50 000 případů onemocnění (EPIDAT/ISIN).

2. Původce

      Etiologickým agens je třetí herpetický virus (HHV-3), varicela–zoster virus (VZV), objevený T. Wellerem v roce 1954, patřící mezi alfaherpesviry. Tuto skupinu obalených DNA virů charakterizuje krátký replikační cyklus a cytolýza buněk tkáňových kultur lidských fibroblastů. Varicela je pouze lidské onemocnění

3. Epidemiologie

      Varicela je jednou z nejnakažlivějších infekčních chorob. Zdrojem infekce je nemocný varicelou (kapénky, čerstvé eflorescence), méně často osoba s pásovým oparem (obsah prasklých vezikul). VZV se velmi snadno šíří vzdušnou cestou. K přenosu VZV stačí poměrně krátký kontakt vnímavého jedince s infikovaným. Při primoinfekci infikovaný jedinec vyučuje virus již dva dny před vlastním výsevem exantému. Vyšší výskyt varicely bývá pozorován v zimních a jarních měsících. Průměrná inkubační doba je 14 dní (7-21, max. 28 dní - je-li podán imunoglobulinový derivát). Imunokompetentní osoby jsou infekční až do 7. dne od poslední vlny výsevu exantému, prakticky do zhojení všech lézí krustou. Osoby s některými typy imunodeficitů mohou být infekční až tři týdny.

4. Patogeneze a imunita

      Bránou vstupu VZV do hostitele jsou sliznice horních cest dýchacích, v nichž se viry pomnoží na epitelu a v lymfatické tkáni Waldayerova mízního okruhu. Zde se infikují zejména T lymfocyty, které infekci diseminují do retikuloendotelovém systému a kůže. Po dalším pomnožení viru v retikuloendotelovém systému nastává druhá a masivnější virémie. Během prvních čtyř dní trvání onemocnění se aktivuje jednak specifická buněčná imunita, jednak se vytvářejí specifické protilátky, čímž dochází k neutralizaci VZV a k postupné úzdravě (28). Proběhlá varicela u imunokompetentních osob navozuje trvalou imunitu. Nástup imunitních reakcí u imunodeficientních osob je opožděný, což často vede k těžkému, nebo dokonce letálnímu průběhu. Velmi vzácně může dojít k reinfekci v.s. jiným genotypem VZV a varicela se může opakovat. Byla rovněž popsána onemocnění varicelou u očkovaných jedinců (32).

5. Klinický obraz

5.1. Primoinfekce: varicela

      Onemocnění varicelou začíná horečkou, již někdy předchází skarlatiniformní exantém na hrudníku. Za několik hodin se začíná centripetálně vysévat makulopapulózní svědivý exantém. První morfy se objevují na hlavě (včetně vlasaté části) a na trupu. Na sliznicích dutiny ústní se často objevuje bolestivý aftoidní enantém. Během několika hodin se iniciální makulopapuly mění ve vezikuly, připomínající „kapky rosy“. Za několik dalších hodin dojde k zakalení obsahu vezikul neutrofilními leukocyty, pronikajícími z cév stratum papillare. Vzniklá pustula po několika hodinách praskne a morfa pak zasychá za vzniku krusty. Vývoj od vezikuly do krusty trvá přibližně 48 hodin. Krusty se za jeden až dva týdny odloučí. K výsevu nových eflorescencí dochází u imunokompetentních osob 2-4 dny po sobě, ale u imunodeficientních osob zpravidla déle (např. 6 dnů). Každá eflorescence podléhá výše popsanému vývoji, proto vedle sebe nacházíme různě velké morfy různého stáří. Onemocnění u imunokompetentních dětí probíhá většinou lehce, nejsou výjimkou pouze jednorázové výsevy s malým počtem eflorescencí, vzhledu „poštípání od komárů“. U dospělých a u osob s imunodeficiencemi bývá přítomna vysoká horečka, bohatý exantém a vyšší riziko komplikací.

5.2. Reaktivace latentní infekce: herpes zoster

      Podobně jako u ostatních herpetických infekcí VZV není po vyléčení primoinfekce z organizmu vyloučen, ale perzistuje v klidovém stavu v tělech T pseudounipolárních neuronů senzorických ganglií. U 10-20 % osob, při poklesu výkonnosti zejména specifické buněčné imunity, může později dojít k symptomatické reaktivaci, pomnožení a následnému výsevu pásového oparu v průběhu senzitivního nervu, inervujícího příslušný dermatom. Kožní projevy jsou histologicky identické s varicelou, četnost lézí při diseminovaném zosteru bývá shodná s varicelou. Diseminace je definována výsevem více než 10 vezikul mimo původní dermatom, a vyskytuje se asi v 15 %, zejména při imunodeficiencích nebo u osob s malignitami. Výsevu pásového oparu, zejména u starších dospělých, často předchází krutá bolest v příslušném dermatomu, inervovaném jednou či více skupinami senzitivních nervů. Výsev je většinou jednostranný (hlava, trup, krk). Nejzávažnější je postižení první větve n. trigemini. N. ophtalmicus bývá postižen v 10-15 % (víčka, spojivka, rohovka, duhovka), avšak oslepnutí je vzácné, kromě ojediněle popsaných případů nekrotizující retinitidy. Závažnou komplikací je kontralaterální hemiparéza, které je způsobena granulomatózním zánětlivým procesem v CNS s infarzací mozkových artérií, často i s časovým odstupem delším než 1 měsíc. Na encefalitidu je třeba pomýšlet u pacienta s pásovým oparem, který upadl do kómatu, ale existují i formy s lehčími poruchami vědomí.

     Herpes zoster u dosud zdravých dětí a adolescentů mívá mírný průběh. Častěji se diagnostikuje u dětí, jež varicelu prodělaly intrauterinně v posledním trimestru nebo v kojeneckém věku.

5.3. Komplikace

      U zdravých dětí jsou komplikace varicely relativně vzácné, s nízkou mortalitou. Pravděpodobně nejčastější komplikací varicely je bakteriální superinfekce některých eflorescencí. Svědivý exantém od počátku nutí nemocného ke škrabání, přitom může snadno dojít k infekci pyogenními bakteriemi z okolní kůže či z depo za nehty (např. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes). Následující impetiginizace může vést až k rozvoji flegmóny či abscesu. Hojení hlubokých kožních defektů může probíhat nepříznivě za vzniku jizev. Vzácněji jsou zjišťovány další kožní afekce jako např. hnisavá lymfadenitida, erysipel s regionální lymfadenitidou, těžká celulitida s kompartmentovým syndromem (21), nekrotizující fasciitida se streptokokovým či stafylokokovým syndromem toxického šoku (11), výjimečně dojde k bakteriémii s diseminací infekce za vzniku otitidy, mastoiditidy, meningitidy nebo subdurálního empyému např. streptokokové etiologie (22). Výsledky recentních studií proběhlých ve Francii a Velké Británii ukázaly, že zvýšený výskyt bakteriálních komplikací postihujících kůži a měkké tkáně souvisí s podáváním nesteroidních protizánětlivých léků (8, 16).

     Komplikací, kterou způsobuje přímo VZV, je bolestivý enantém (např. stomatitida, konjunktivitida, prognosticky závažná keratitida, vulvovaginitida, uretritida). Při těžké stomatitidě s malým perorálním příjmem tekutin hrozí dehydratace. K dalším komplikacím patří VZV indukovaná postižení CNS. Nejčastější z nich, encefalitida, se vyskytuje v poměru asi 1 : 1000 (50 % jsou cerebelitidy, 40 % cerebritidy). Příznaky nastupují po týdnu trvání exantému. Jejím podkladem je perivaskulární demyelinizace s kulatobuněčnou infiltrací především v bílé hmotě, s poškozením axonů a ztrátou neuronů. Při vyšetření likvoru se prokazuje lymfocytární pleocytóza, intratékální syntéza specifických protilátek, někdy i VZV DNA (v současné době pomocí PCR). U dětí (nejčastěji do 3 let) se manifestuje především jako cerebelitida s paleo- a neocerebelárními příznaky (cerebelární ataxie s nystagmem, dysartrií, třesem, titubací, vertigem, nestabilitou vsedě, vrávoravou chůzí, porušenou koordinací pohybů). Objevuje se zpravidla v době ukončeného výsevu a vzniká na autoimunitním podkladě. Naproti tomu u dospělých se setkáme spíše s klasickou encefalitidou, většinou se závažnějším průběhem (horečka, bolesti hlavy, nauzea, zvracení, světloplachost, spavost, zmatenost, třes, křeče, porucha vědomí různého stupně). Meningoencefalitida, encefalomyelitida, myelitida, neuritida n. optici a polyradikuloneuritida se vyskytují méně často. Bylo popsáno i přechodné oboustranné postižení bazálních ganglií (14). Závažnou komplikací může být varicelová angiitida, třetí nejčastější příčina cévních mozkových příhod u dětí, po níž, i přes pečlivou rehabilitaci, často zůstávají následky (10).

     Primární varicelová intersticiální pneumonie je závažnou komplikací varicely s vysokou mortalitou (10-40 %). Je častější u dospělých, kde se vyskytuje přibližně v jednom ze 400 případů. Vzniká při hematogenní diseminaci VZV do plic. Ve zvýšeném riziku jsou osoby, jež onemocní ve vyšším věku, osoby s bohatým výsevem exantému, imunodeficientní jedinci, kuřáci a osoby s chronickou obstrukční bronchopulmonální chorobou. Zvláště nebezpečná je u gravidních žen, kde je popisována až 25% smrtnost. Projevuje se dušností, suchým dráždivým kašlem a cyanózou. Poslechový nález odpovídá atypické pneumonii. Na rtg plic jsou difuzní uzlovitá zastření, která mohou v rekonvalescenci kalcifikovat. U přeživších není výjimkou následný rozvoj plicní fibrózy. U dětí se vyskytuje vzácně.

     Encefalopatie se steatózou jater a ledvin, poprvé popsána v roce 1963 (Reyeův syndrom) býval vzácnou, závažnou komplikací. Díky dobré informovanosti rodičů o nevhodnosti podávání antipyretik s obsahem salicylátů dětem se Reyeův syndrom stal minulostí.

     Z dalších komplikací jsou popisovány anikterické hepatitidy (asymptomatické), imunokomplexové glomerulonefritidy, apendicitidy, myokarditidy; po týdnu trvání exantému se někdy objeví artritidy velkých kloubů, orchitida, epididymitida nebo myositida. Vzácně se setkáme s osteomyelitidou (4), oftalmoplegií (17), těžkou trombocytopenií s krvácivými projevy nebo aplastickou anémií (5). Za vzácnou komplikaci je považována varicella bullosa (morfy velké 2-3 cm) a gangraenosa (etiologicky se může podílet S. pyogenes). U geneticky predisponovaných dětí by varicela mohla být jedním ze spouštěcích mechanismů Kawasakiho nemoci (13).

     Varicela může zkomplikovat těhotenství a vývoj plodu – tato problematika je podrobně řešena v jiném doporučeném postupu.

5.4. Varicela u imunodeficientních osob

      Varicela je nejčastějším smrtícím infekčním onemocněním u dětí s leukémií, či jinou imunodeficiencí. U imunodeficientních dospělých (někdy i u novorozenců), zejména při poruchách specifické buněčné imunity, není výjimkou rozvoj závažného generalizovaného onemocnění, označovaného jako progresivní varicela. VZV může být diseminován téměř do každého orgánu za vzniku orgánových manifestací. Na počátku je obraz běžné varicely s protrahovanými febriliemi, trvajícími až dva týdny, s novým výsevem exantému v několika dalších vlnách, velkými eflorescencemi se vtaženým středem. Následuje postižení dalších orgánů (např. pneumonie, encefalitida), krvácení do kožních morf, případně i jiné projevy hemoragické diatézy (epistaxe, meléna, hematurie). Hemoragická varicela někdy probíhá až jako purpura fulminans s ekchymózami a gangrénami na podkladně DIC (2). Nekrotické části končetin vyžadují chirurgické ošetření. Takto závažné průběhy se vyskytují zejména u dětí s hematologickými malignitami (AML, lymfomy), nebo s infekcí HIV (tabulka 1). U imunodeficientních osob se mortalita komplikovaných průběhů varicely pohybuje mezi 7-20 % (7, 9). Některé děti na dlouhodobé imunosupresivní léčbě onemocněly varicelou i při přítomnosti specifických sérových protilátek.

Tabulka 1: Průběh varicely při vybraných imunodeficiencích

CMI - cell-mediated immunity, specifická buněčná imunita (zajišťovaná lymfocyty T); FA - fagocytóza; NKC - natural killer cells, přirození zabíječi; Ab - antibodies, protilátky; CHT - chemoterapie; GVHD - graft versus host disease, reakce štěpu proti hostiteli

5.5. Herpes zoster u imunodeficientních osob

      Při těžkých poruchách buňkami zprostředkované imunity se objevuje pásový opar postihující několik dermatomů nebo dokonce generalizovaný herpes zoster. Za generalizaci se považuje postižení jednoho či více dermatomů spolu s výsevem dalších nejméně 10 morf kdekoli mimo postižený dermatom. Taková situace může nastat i u dětí, které v minulosti varicelu úspěšně překonaly a později byly léčeny cytostatiky či imunosupresivy, nebo u těch, jež prodělaly varicelu intrauterinně. Je dobře známo, že u osob vyšších věkových skupin může být herpes zoster až ve 20  %případů komplikován postherpetickou neuralgií, která může přetrvávat týdny až měsíce. U dětí se tato komplikace téměř nevyskytuje.

6. Diagnostika a diferenciální diagnostika

6.1. Klinická diagnóza

      V naprosté většině případů je klinický obraz varicely tak přesvědčivý, že klinik stanoví diagnózu snadno. Výsev exantému ve vlnách, vývoj jednotlivých morf od makul až po krusty spolu s postižením sliznic enantémem, současný výsev ve vlasaté části hlavy jsou zcela charakteristické.

6.2. Laboratorní diagnostika

6.2.1. Sérologické vyšetření

      V nejasných případech nebo při pátrání po dříve proběhlé varicele u kontaktů je možno provést sérologické vyšetření (ELISA IgM, IgA, IgG). Pro IgG protilátky existuje mezinárodní standard – mezinárodní jednotky (IU/L) (30). Výsledky vyšetření může zkreslit předchozí aplikace krevních derivátů, zejména imunoglobulinů. Přenesené maternální protilátky bývají detekovatelné cca do 6 měsíců věku. Za průkaz prodělané varicely se považuje detekce IgG protilátek nad detekčním limitem použitých souprav.

6.2.2. Metody průkazu virových nukleových kyselin

      V diagnosticky sporných případech je indikován přímý průkaz VZV DNA z vezikulární tekutiny nebo spodiny léze, která ještě není překryta krustou (kultivace viru z obsahu vezikul se vzhledem ke snadné inaktivaci viru pro rutinní diagnostiku nedoporučuje) (20). U osob očkovaných živou vakcínou lze v případě herpes zoster nebo post expozičního podání vakcíny materiál odeslat do Národní referenční laboratoře k odlišení divokého (wild type) viru od vakcinálního kmene.

6.2.3. Ostatní vyšetření a diferenciální diagnostika

      Zobrazovací vyšetřovací metody (rtg plic, CT a MRI) se využívají při verifikaci a stanovení rozsahu komplikací. Laboratorní vyšetření s nálezem zvýšených zánětlivých parametrů (leukocytóza, CRP) svědčí pro komplikaci, většinou bakteriální superinfekci. Z diferenciálně-diagnostických důvodů bývá někdy nutno provést lumbální punkci a vyšetřit mozkomíšní mok. Diferenciálně diagnosticky je potřeba vyloučit spalničky, meningokokcémii, enterovirové exantémy, impetigo, generalizovaný herpes simplex, alergické vezikulózní exantémy, lues, polékové exantémy, papulózní urtikarii, dermatitis herpetiformis, eczema herpeticum, případně i další onemocnění. Při nálezu cerebelární ataxie je nutno vyloučit i její další možné příčiny jako např. infekci enteroviry, EB virem, Mycoplasma pneumoniae nebo otravu organofosfáty.

7. Léčba se zaměřením na jednotlivé typy imunodeficiencí

      Na rozdíl od lehkých až středně těžkých průběhů varicely u osob imunokompetentních, jsou u imunodeficientních osob zpravidla indikována virostatika.

7.1. Antivirotika

     U osob se známou imunodeficiencí specifické buněčné imunity, těžkých ekzematiků, osob léčených kortikosteroidy, při těžkém průběhu planých neštovic (pneumonitida, velmi bohatý exantém, postižení CNS), u novorozenců (viz příslušný doporučený postup), nebo při reaktivaci latentní infekce a výsevu pásového oparu (zvláště očním zosteru) jsou indikována antivirotika. Virostatická léčba se při podezření na postižení CNS zahajuje co nejdříve. Nejúčinnější je do 72 hod od začátku výsevu, poté má již menší efekt.

7.1.1. Acyklovir (preparáty Herpesin, Ranvir, Provirsan, Zovirax, Virolex)

     Acyklovir je virovou thymidinkinázou a buněčnými enzymy hostitele postupně fosforylován na trifosfát, který blokuje virovou DNA-polymerázu a tím inhibuje replikaci VZV. Při těžkých průbězích se podává acyklovir i.v. (u dětí od 3. měsíců do 12 let 500 mg/m² každých 8 hodin; u adolescentů a dospělých 10-15 mg/kg à 8 hod (obvykle 3 × 500-750 mg). Perorálně lze acyklovir podávat 5 × 400-800 mg/den (noční dávka se vynechává). U dětí starších 2 let 200 mg čtyřikrát denně à 6 hodin; u dětí mladších 2 let se podávají poloviční nebo čtvrtinové dávky. Při poruše funkce ledvin se dávka redukuje (clearance kreatininu [CrCl] 25-50 ml/min/1,73 m²: plná jednotlivá dávka 1× za 12 hodin, CrCl 10-25 ml/min/1,73 m²: plná jednotlivá dávka 1× za 24 hodin a CrCl <10 ml/min/1,73 m²: poloviční jednotlivá dávka 1× za 24 hodin). Délka léčby je individuální, obvykle 7-17 dnů. Profylakticky lze acyklovir podat jako alternativu imunodeficientním osobám, jež varicelu neprodělaly, ani nebyly proti ní očkovány, v případě nedostupnosti hyperimunního imunoglobulinu či promeškání intervalu pro jeho podání (tj. do 96 hodin), a to v dávce 5 × 800 mg p.o. od 7.(10.) dne po kontaktu po dobu 7-10 dní.

7.1.2. Valacyklovir (preparát Valtrex), famcyklovir (preparát Famvir) a brivudin (preparát Zostevir)

     Perorálními alternativami acykloviru jsou valacyklovir a famcyklovir (v ČR nedostupný). Výhodnější dávkování má valacyklovir, který se imunodeficientním pacientům s VZV infekcí, starším 18 let podává v dávce 1 g per os každých 8 hodin po dobu nejméně 7 dnů, přičemž při poruše funkce ledvin se dávky redukují. Obdobně famcyklovir (Famvir) lze podat pacientům starším 18 let s pásovým oparem v dávce 500-750 mg per os každých 8 hodin po dobu 7-10 dnů, opět s redukcí dávky při renální insuficienci. Brivudin patří mezi nejúčinnější nukleosidová analoga. Je indikován k léčbě herpes zoster u dospělých imunokompetentních pacientů. Podává se jednou denně 125 mg po dobu sedmi dnů. Je kontraindikován u osob léčených protinádorovou chemoterapií, v těhotenství a při kojení.

7.1.3. Gancyklovir (preparát Cymevene), foscarnet (preparát Foscavir) a cidofovir (např. preparát Vistide)

      Jsou indikovány u infekce vyvolané acyklovir-rezistentními mutantami VZV. GCV – off label: indukční dávka 5 mg/kg à 12 hodin, 2-3 týdny, dále udržovací dávka 5 mg/kg a den. Úprava dávkování při renální insuficienci.

      Cidofovir (např. preparát Vistide) není v ČR k dispozici.

7.1.4. Ostatní užívaná léčiva a postupy

      U těžkých případů hemoragické varicely jsou indikovány kortikoidy (např. 300-500 mg hydrokortisonu denně po dobu tří dnů). Při cerebelitidě či cerebelární ataxii jsou kromě klidového režimu indikovány kortikosteroidy, které se v závislosti na počáteční závažnosti a rychlosti ústupu příznaků podávají po dobu 1-2 týdnů. Pacienti s varicelovou encefalitidou vyžadují často léčbu na JIP. U HZ ophthalmicus je nutné během léčby průběžné sledování oftalmologem. Při terapii bolesti by měla být pravidlem spolupráce s neurology nebo specialisty z centra bolesti. Obvykle se doporučují pregabalin, gabapentin, tricyklická antidepresiva kombinovaná s neuroleptiky. V některých případech se kombinují s opioidy. Sympatická nervová blokáda je v některých případech účinná při terapii akutní bolesti, ale jako prevence PHN se jeví jako zcela nedostatečná. V léčbě lancinující bolesti se jeví jako velmi přínosné podání karbamazepinu nebo kyseliny valproové (Depakine).

     K léčbě bolestivého enantému v dutině ústní lze použít lokálně aplikovaný roztok s obsahem kortikosteroidu a anestetika. Při léčbě bakteriálně infikovaných kožních lézí jsou indikována antibiotika dle citlivosti patogenů. Při horečce podáváme antipyretika bez obsahu salicylátů a proti svědění antihistaminika.

     Pokud jsou osoby zavedeny na KS léčbě, tato se nevysazuje, ale redukuje na udržovací dávky 5-10 mg prednisolonu denně (obvykle po domluvě s indikujícím lékařem) a přidává se VZIG.

     Indikován je klidový režim, dostatek tekutin, při enantému na sliznicích dutiny ústní nedráždivá kašovitá strava. Pro prevenci sekundárních kožních infekcí je velmi důležitá tělesná hygiena. Po zvládnutí horečnatého stavu je vhodné sprchování vlažnou vodou. Zmírňuje se tím nepříjemné svědění a usnadňuje zasychání eflorescencí.

7.2. Hyperimunní imunoglobulin proti VZV (VZIG)

7.2.1. Indikace hyperimunního imunoglobulinu

      K pasivní imunizaci specifickým gamaglobulinem (VZIG) jsou indikovány gravidní ženy, u nichž došlo k inkubaci VZV a nemají specifické protilátky proti VZV, a dále novorozenci matek, které onemocněly varicelou v období kolem porodu (5 dní před a 2 dny po porodu, tyto situace řeší jiný DP). Profylaktická indikace VZIG přichází u pacientů prokazatelně v kontaktu s aktívní VZV infekcí, kteří nemají detekovatelné hladiny specifických IgG proti VZV, trpících současně leukemií, nebo solidními tumory, dále jedinci na dlouhodobé imunosupresivní léčbě (CHT, KS), osoby s hypo / agamaglobulinémií (po očkování u nich nedochází k sérokonverzi), a osoby s deficity specifické buněčné imunity, u nichž je očkování proti VZV kontraindikováno. Po kontaktu s varicelou se co nejdříve, optimálně do 96 hodin (dle nových DP USA až do 10 dnů) (33) po kontaktu s infekcí (v případě dlouhodobého úzkého kontaktu s osobou s aktivní infekcí se do intervalu započítává i 48 hodin před výsevem exantému) aplikuje VZIG v dávce nejméně 0,1 ml/kg.

     Jiné dávkování - dle věku doporučují skotští autoři: 0-5 let 250 mg, 6-10 let 500 mg, 11-14 let 750 mg, >15 let 1000 mg (tj. 4 ampulky) (31). Jiné zdroje uvádějí i.m. aplikaci VZIG v IU (<10 kg: 125 IU, 10-20 kg: 250 IU, 20-30 kg: 375 IU, 30-40 kg:500 IU, >40 kg: 600 IU) (26). V případě nedostupnosti VZIG je možno použít normální i.v. imunoglobulin v dávce 0,2 g/kg. Zkoušela se také aplikace séra získaného za 4-10 dní od rodičů, imunizovaných varicelovou vakcínou. VZIG aplikovaný ID pacientům mnohem častěji nezabránil rozvoji onemocnění, ale modifikoval průběh varicely.

7.2.2. Získání imunoglobulinu z pohotovostní zásoby

      VZIG je možné zajistit z pohotovostní zásoby z Toxikologického informačního střediska při Klinice pracovního lékařství VFN a 1. LF UK v Praze, které je koordinátorem léčebného programu.
     Kontakt:

Toxikologické informační středisko
Na Bojišti 1
Praha 2
120 00
Telefon: (nonstop) (+420-)224919293 nebo (+420-)224915402
Webová stránka: www.tis-cz.cz

      Další možnosti: VZIG je možno získat i z konsignačního skladu Toxikologického informačního střediska ve FN Olomouc přes Oddělení urgentního příjmu FN Olomouc, tel. (+420-)588442653 nebo z nemocniční lékárny Nemocnice Na Bulovce, Praha 8, tel. (+420-)266082017.

8. Prevence

      K aktivní imunizaci imunodeficientních dětí s akutní lymfoblastickou leukémií v remisi, slouží živé vakcíny, připravené z VZV kmene OKA. Imunita jimi navozená přetrvává různě dlouho. Po 1. dávce je protektivita 70-90%, po 2 dávkách až 99%. V některých případech vakcinace rozvoji varicely nezabrání, ale velmi výrazně mitiguje její průběh. U ostatních typů imunodeficiencí se před aplikací vakcíny vyžaduje pečlivé zvážení prospěšnosti a možných rizik na podkladě kompletní znalosti klinického stavu a aktuálního stavu imunity (27). V zemích, kde je vakcinace proti varicele součástí pravidelného očkování došlo v krátké době k dramatickému poklesu incidence varicely a těžké průběhy varicely byly eliminovány téměř ve 100 %.

     K aktivní imunizaci je v ČR k dispozici živá oslabená monovakcína Varilrix, určená pro vnímavé děti starší než 9 měsíců, adolescenty a dospělé. Aplikuje se ve dvou dávkách s odstupem nejméně 4 týdnů. Kvadrivalentní vakcína, MMRV, Priorix tetra (GlaxoSmithKline) je určena k očkování dětí od 11 měsíců do 12 let věku. Vakcína Varivax (Merck) není v ČR dostupná. Uvedené vakcíny jsou vhodné i pro osoby se sníženou obranyschopností. Jsou však kontraindikovány u hemoblastóz, imunodeficiencí, postihujících CMI a v graviditě. Z veřejného zdravotního pojištění je možná úhrada pro děti s hematologickými malignitami v době remise (po konzultaci s hematoonkologem), u nichž by mohla varicela probíhat zvlášť nepříznivě. Vakcína je velmi bezpečná, infekce očkovacím kmenem je extrémně vzácná. Pokud rodinné kontakty rizikových dětí (rodiče a sourozenci) varicelu neprodělali, měli by být proti ní očkováni.

     Po aplikaci imunoglobulinu se k očkování přistupuje nejdříve za 5 měsíců po podání VZIG.

     Imunodeficientní osoby, které varicelu neprodělaly, nebo nebyly proti VZV očkovány, je nutné před nákazou chránit. Prevence pásového oparu a zejména PHN u osob vyššího věku pomocí živé atenuované vakcíny (Zostavax), se doporučuje. Kontraindikacemi jsou alergie na želatinu a neomycin, AIDS a jiné poruchy CMI, terapie kortikoidy, protinádorová chemo- a aktinoterapie, hematologické malignity a gravidita. Většina kontraindikací ubyla u nové rekombinantní vakcíny Shingrix, která zatím není v ČR dostupná.

     Důležitým opatřením, omezujícím šíření varicely v populaci, je izolace nemocných v domácím prostředí. U těžších průběhů onemocnění je indikována hospitalizace.

9. Prognóza

      Prognóza se odvíjí od základního onemocnění a aktuálního stavu imunity. PHN bývají torpidní a mohou vést až k závislosti na analgetikách. Postižení nervového systému může mít trvalé následky, např. svalové atrofie, poruchy sluchu, nebo oftalmoplegie.

10. Závěr

      Varicela je stále jednou z nejčastějších dětských infekčních nemocí, proto se s ní mohou imunodeficientní osoby běžně setkávat. U imunodeficientních jedinců, nebo dospělých osob může být její průběh těžký, mohou se objevit závažné komplikace, někdy následky, ve výjimečných případech může probíhat letálně. Vzácně může dojít ke kongenitálnímu poškození plodu, nebo závažnému onemocnění novorozence. Léčba lehkých průběhů je symptomatická; u středně těžkých a těžkých průběhů, zejména u dospělých, imunodeficientních nebo při symptomatologii CNS se podávají antivirotika. Těžkým průběhům varicely je možno předcházet včasnou aktivní imunizací. Při závažných poruchách specifické buněčné imunity je však vakcína kontraindikována.

Seznam zkratek

Poděkování

      Poděkování členům pracovní skupiny za přípravu podkladů a členům výboru SIL za laskavou oponenturu a korekci textu.

Literatura

1. Almuneef M, Memish ZA, Balkhy HH, Alotaibi B, Helmy M. Chickenpox complications in Saudi Arabia: Is it time for routine varicella vaccination? Int J Infect Dis. 2006; 10(2): 156-161.
2. Bay A, Oner AF, Calka O, et al. Purpura fulminans secondary to transient protein C deficiency as a complication of chickenpox infection. Pediatr Dermatol. 2006; 23(4): 412-413.
3. Bonhoeffer J, Baer G, Muehleisen B. et al. Prospective surveillance of hospitalisations associated with varicella-zoster virus infections in children and adolescents. Eur J Pediatr. 2005; 164: 366–370. DOI 10.1007/s00431-005-1637-8.
4. Borgen L, Haakonsen MO, Gudmundsen TE, Solheim D, Stensvold K. Acute osteomyelitis as a complication of varicella. Acta Radiol. 2005; 46(6): 652-656.
5. Celik U, Alhan E, Dossaji S, Bayram I, Ergin M. Unexpected complication after varicella: aplastic anemia. Pediatr Int. 2008; 50(3): 395-396.
6. Centers for Disease Control and Prevention. Decline in annual incidence of varicella—Selected states, 1990–2001. MMWR. 2003; 52(37): 884–885.
7. Drew W L. Herpesviruses in: Wilson W R, Sande M A. Current Diagnosis & Treatment in Infectious Diseases. New York: Lange / Mc Graw-Hill, 2001: 404-406.
8. Dubos F, Hue V, Grandbastien B, Catteau B, Martinot A. Bacterial skin infections in children hospitalized with varicella: a possible negative impact of non-steroidal anti-inflammatory drugs? Acta Derm Venereol. 2008; 88(1): 26-30.
9. Gerson A A. Varicella-Zoster virus. In: Feigin R D, Cherry J D, Demmler G J, Kaplan S L. Textbook of Pediatric Infectious Diseases. 5^th ed., Saundres, Philadelphia, 2004: 1962-1971.
10. Hayes B, Baker L, Alhajeri A, Ryan S, Lynch B. Ischaemic stroke in children secondary to post varicella angiopathy. Ir Med J. 2007; 100(1): 332-333.
11. Hidalgo-Carballal A, Suárez-Mier MP. Sudden unexpected death in a child with varicella caused by necrotizing fasciitis and streptococcal toxic shock syndrome. Am J Forensic Med Pathol. 2006; 27(1): 93-96.
12. Chan Y, Smith D, Sadlon T, Scott JX, Goldwater PN. Herpes zoster due to Oka vaccine strain of varicella zoster virus in an immunosuppressed child post cord blood transplant. J Paediatr Child Health. 2007; 43(10): 713-715.
13. Lee DH, Huang HP. Kawasaki disease associated with chickenpox: report of two sibling cases. Acta Paediatr Taiwan. 2004; 45(2): 94-96.
14. Liptai Z, Mihály I, Kulcsár A, Barsi P, Vásárhelyi B, Kocsis I. Bilateral striatal lesion associated with varicella. Neuropediatrics. 2005; 36(2): 117-119.
15. Marešová V, Malý M, Kynčl J. Varicella and its complications: a 5-year long retrospective analysis of hospitalized patients. Clin Microbiol Infect. 2004; 10(Suppl 3): 669.
16. Mikaeloff Y, Kezouh A, Suissa S. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and the risk of severe skin and soft tissue complications in patients with varicella or zoster disease. Br J Clin Pharmacol. 2008; 65(2): 203-209.
17. Orssaud C, Roche O, El Dirani H, Dufier JL. Delayed internal ophthalmoplegia and amblyopia following chickenpox. Eur J Pediatr. 2006; 165(10): 728-729.
18. Pattanasuttinont S. Maternal chickenpox in peripartum period: a case report and review. J Med Assoc Thai. 2008; 91(1): 110-116.
19. Rivest P, Bédard L, Valiquette L et al. Severe complications associated with varicella: Province of Quebec, April 1994 to March 1996. Can J Infect Dis. 2001; 12(1): 21-26.
20. Roubalová K, Suchánková A, Bojar M, et al. Průkaz aktivní infekce virem varicela-zoster (VZV) u pacientů s neurologickými komplikacemi. Klin Mikrobiol Infekč Lék. 2007; 13(3): 109-114.
21. Schwerk N, Rokahr C, Hansen G. Cellulitis with compartment syndrome as a complication of varicella zoster infection. Klin Pädiatr. Dec 21. 2007 [Epub ahead of print].
22. Ulloa-Gutierrez R, Dobson S, Forbes J. Group A streptococcal subdural empyema as a complication of varicella. Pediatrics. 2005; 115(1): e112-114.
23. Vazquez M. Colloquium on the varicella vaccine. Sabin Vaccine Report. 2005; 8(3): 3.
24. Ziebold Ch, von Kries R, Lang R, Weigl J, Schmitt HJ. Severe complications of varicella in previously healthy children in Germany: A 1-year survey. Pediatrics. 2001; 108 (5): e79.
25. Christie Infectious Diseases. 1987, 365-369.
26. Immunisation Handbook. 2017 s. 552.
27. Sartori A M C. A review of the varicella vaccine in immunocompromised individuals. Int J Infect Dis. 2004; 8: 259—270.
28. Zerboni L, Sen N, Oliver SL, Arvin AM Molecular mechanisms of varicella zoster virus pathogenesis. Nat Rev Microbiol. 2014; 12(3): 197-210.
29. Nagel MA, Gilden D. Developments in varicella zoster virus vasculopathy. Curr Neurol Neurosci Rep. 2016; 16(2): 12.
30. WHO technical Report Series 1988; 771: p19.
31. National Immunisation Office, Great Britain 2015. Varicella-Zoster. Kapitola 23:1-18. Dostupné na: https://www.hse.ie/eng/health/immunisation/hcpinfo/guidelines/chapter23.pdf
32. Dubey M, Singh G, Bhatti VK, et al. Reinfection of varicella zoster in a vaccinated adult. Med J Armed Forces India. 2015; 71(Suppl 1): S214–S216.
33. Levin MJ, Duchon JM, Swamy GK, Gershon AA. Varicella zoster immune globulin (VARIZIG) administration up to 10 days after varicella exposure in pregnant women, immunocompromised participants, and infants: Varicella outcomes and safety results from a large, open-label, expanded-access program. PLoS One. 2019; 14(7): e0217749. Published online 2019 Jul 3. doi: 10.1371/journal.pone.0217749.