Doporučený postup pro diagnostiku a léčbu toxoplasmózy

Doporučený postup Společnosti infekčního lékařství České lékařské společnosti J. E. Purkyně

Verze pro tisk

Autoři

Schváleno

• výborem Společnosti infekčního lékařství ČLS JEP v červnu 2017

Datum vydání

• 7. listopadu 2017

Obsah

Souhrn
Summary
1. Epidemiologie, etiologie
2. Prevalence a incidence toxoplasmózy v České republice
3. Klinický obraz
4. Diagnostika
   4.1. Metody sérologické
   4.2. Metody přímého průkazu a jejich interpretace
   4.3. Ostatní metody vyšetření
5. Terapie
6. Prevence
7. Toxoplasmóza v graviditě
   7.1. Epidemiologie
   7.2. Riziko fetální infekce a faktory, které jej ovlivňují
   7.3. Klinický obraz
      7.3.1. Průběh onemocnění u gravidní ženy
      7.3.2. Projevy fetální infekce
   7.4. Diagnostika
      7.4.1. Diagnostika akutní toxoplasmózy v graviditě
      7.4.2. Detekce fetální infekce, prenatální diagnostika
         7.4.2.1. Odběr plodové vody amniocentézou
         7.4.2.2. Prenatální ultrazvukové vyšetření
   7.5. Terapie toxoplasmózy v graviditě
      7.5.1. Jednotlivé preparáty, jejich dávkování a nežádoucí účinky
      7.5.2. Terapie v prenatálním období - schéma
      7.5.3. Efektivita prenatální terapie
   7.6. Doporučený postup ve specifických situacích
      7.6.1. Primoinfekce před otěhotněním
      7.6.2. Imunodeficitní pacientky s primoinfekcí před otěhotněním
      7.6.3. Gravidní pacientky s oční formou toxoplasmózy
   7.7. Doporučený prenatální screening v graviditě
8. Toxoplasmóza u dětí
   8.1. Kongenitální toxoplasmóza
      8.1.1. Projevy u novorozence - symptomatická a asymptomatická forma kongenitální toxoplasmózy
      8.1.2. Diagnostické postupy používané u novorozence
         8.1.2.1. Sérologická vyšetření
         8.1.2.2. PCR DNA Toxoplasma gondii
         8.1.2.3 Klinická vyšetření
      8.1.3. Terapie kongenitální toxoplasmózy
         8.1.3.1. Jednotlivé preparáty - dávkování
         8.1.3.2. Terapeutická schémata dle jednotlivých forem
   8.2. Získaná toxoplasmóza u dětí
9. Oční toxoplasmóza
   9.1. Úvod
   9.2. Klinický obraz a patogeneze
   9.3. Diagnostika
   9.4. Terapie
   9.5. Postup při suspekci na oční formu toxoplasmózy a léčebné schéma
   9.6. Závěr
10. Toxoplasmóza u imunokompromitovaných (vyjma HIV pozitivních)
   10.1. Etiologie a epidemiologie
   10.2. Klinický obraz
   10.3. Diagnostika
   10.4. Terapeutická schémata
   10.5. Závěr
11. Přehled přípravků užívaných v terapii toxoplasmózy
Tabulky
Literatura

Souhrn

Summary

1. Epidemiologie, etiologie

      Původcem toxoplasmózy je obligátně intracelulární prvok Toxoplasma gondii. Jeho definitivním hostitelem je kočka domácí a další kočkovité šelmy. Člověk se může zapojit do životního cyklu parazita jako mezihostitel. K přenosu infekce dochází nejčastěji požitím masa jiného mezihostitele obsahujícího tkáňové cysty či pozřením infekčních oocyst na neomytých potravinách, v různých substrátech (písek pískovišť, hlína záhonů) kontaminovaných kočičími výkaly, méně často pak přímým kontaktem s čerstvě infikovanou kočkou, manipulací s infikovaným masem (skrze oděrky), transplantovaným orgánem (séronegativní příjemce, séropozitivní dárce) či transplacentárním přenosem. U získaných forem po uplynutí asi dvoutýdenní inkubační doby (5-23 dní) propukne akutní fáze infekce. Vzhledem k nepřítomnosti specifické imunitní odpovědi může parazit ve stadiu tachzyoitů pronikat krevní cestou do orgánů hostitele a způsobovat histopatologické změny. Během několika týdnů až měsíců po nákaze se postupně vytvoří velmi účinná specifická buněčná i protilátková imunita a tachyzoity jsou eliminovány. Toxoplasmy však přežívají i nadále ve stadiu bradyzoitů skrytých ve tkáňových cystách. Infekce tak přechází do latentní fáze, ve které jsou toxoplasmy prakticky neaktivní. Tato fáze přetrvává doživotně, imunitní systém udržuje protektivní imunitu, která jej chrání před reaktivací i reinfekcí.

2. Prevalence a incidence toxoplasmózy v České republice

      V minulých dvou desetiletích byla zjištěna séroprevalence u mužů 26,3 % a 34,1 % u žen, u těhotných žen je udávána prevalence od 20,1 % do 44,8 %. Mezi hlášenými případy v posledních dvou desetiletích převládá uzlinová forma (73,7 %); primoinfekce v graviditě (4 %), oční (3,7 %) a kongenitální (0,4 %) toxoplasmóza jsou méně časté (zdroj: Státní zdravotní ústav, Praha). Počet hlášených případů však může být zatížen výraznou chybou.

3. Klinický obraz

      Nejčastější je průběh asymptomatický či abortivní - jen mírné chřipkovité příznaky (myalgie, cefalea, subfebrilie). Jako průvodní příznak se může objevit únava, která mnohdy perzistuje po dobu několika týdnů až měsíců. Uzlinová forma je definována jako lokalizovaná či generalizovaná lymfadenopatie, bez tendence ke kolikvaci. Typickou lokalizací zvětšených uzlin je oblast krční, záhlaví, výjimkou není ani lymfadenopatie axilární či inguinální. Uzliny dosahují často až velikosti několika centimetrů, jsou volné, palpačně bolestivé či alespoň citlivé. Zvětšené bývají po dobu několika měsíců. Oční forma onemocnění probíhá pod obrazem chorioretinitidy, často komplikované vitritidou či rozvojem hemorhagií. U pacientů s významným imunodeficitem může recentní nákaza proběhnout velmi dramaticky, i pod obrazem generalizovaného onemocnění. U těchto pacientů hrozí i riziko reaktivace již latentní infekce. Vzácnými jednotkami jsou například polymyositida, hepatitida, pneumonie aj. Specifickým souborem symptomů se pak vyznačuje toxoplasmóza kongenitální.

4. Diagnostika

4.1. Metody sérologické

a) Ke stanovení celkových protilátek (úhrnné hladiny antitoxoplasmických protilátek všech tříd) se v České republice nejčastěji používá komplementfixační reakce (KFR) nebo nepřímá imunofluorescence (NIFR). Vyjádření výsledku v titrech umožňuje lépe kvantifikovat obsah protilátek.

b) Stanovení specifických protilátek tříd IgG, IgM, IgA a IgE: Hladiny protilátek jednotlivých tříd se stanovují nejčastěji klasickými imunoenzymatickými testy nebo pomocí automatizovaných imunoanalyzátorů založených na analogických (např. chemiluminiscenčních) metodách. Výsledky jsou semikvantitativní.

c) Stanovení avidity antitoxoplasmických IgG: Test sloužící k určení fáze (stáří) infekce je založen na poznatku, že avidita (tj. souhrnná pevnost vazby protilátek na jejich příslušné antigenní determinanty) antitoxoplasmických IgG je zpočátku nízká a v průběhu prvních 4 měsíců toxoplasmózy stoupá.

d) Komparativní Western blot: Metoda slouží k porovnání profilu protilátek ze séra matky s profilem dítěte. Je-li profil odlišný (na alespoň jedné antigenní determinantě reagují protilátky dítěte, nikoliv však matky), předpokládá se vlastní tvorba protilátek dítěte a tudíž i jeho infekce, při shodě profilů se protilátky považují za přenesené. Analogicky lze se sérem porovnávat i jiné materiály, např. plodovou vodu, pupečníkovou krev či krev novorozeneckou, likvor, nitrooční tekutiny apod.

Interpretace výsledků:

Stanovení séronegativity/séropozitivity:
     Jestliže jsou sérologické testy, v první řadě testy na celkové antitoxoplasmické protilátky a na IgG positivní, svědčí výsledek pro toxoplasmovou infekci pacienta (s výjimkou novorozence, kde mohou být přenesené od matky). Samotná výše titrů celkových protilátek či hladina IgG vypovídá o době od infekce Toxoplasma gondii jen omezeně.
     Titr KFR 1 : 4 se interpretuje jako hraniční výsledek, nižší titr znamená séronegativitu. Titry 1 : 8, 1 : 16 a 1 : 32 jsou považovány za nízké, odpovídající s nejvyšší pravděpodobností latentní infekci. Při vysokých titrech (≥1 : 64) je možné, že by infekce mohla být v akutní nebo postakutní fázi, proto je nezbytné provést doplňková vyšetření. Při použití jiných testů vycházejí titry celkových protilátek odlišně, například u nepřímé imunofluorescenční reakce bývají odpovídající hodnoty o 1-2 titry vyšší.

Určení fáze infekce:
      Akutní fáze, při které jsou dominujícími stadii Toxoplasma gondii invazivní tachyzoiti, probíhá v prvních zhruba 4 měsících od nákazy a je typická prudkým vzestupem antitoxoplasmických IgM a IgA, případně i IgE, postupným zvyšováním titrů celkových protilátek a následně stoupajícími IgG s nízkou aviditou.
      Fáze postakutní je pak charakterizována stabilními nebo mírně klesajícími, zpravidla vysokými titry celkových protilátek, IgA a IgE postupně vymizí, hladiny IgM klesají pomaleji a v některých případech mohou přetrvávat i po řadu měsíců. IgG jsou stabilní ve vysokých hladinách, nebo velmi pomalu klesají a mají již vysokou aviditu.
      Fáze latentní, při které toxoplasmy přežívají v dormantním stadiu bradyzoitů ve tkáňových cystách, se vyznačuje pouze nízkými anamnestickými titry celkových protilátek a stabilní nízkou hladinou IgG, avidita IgG je vysoká. Testy na ostatní třídy (IgM, IgA, IgE) jsou negativní. Přechod do latentní fáze je postupný. Sérologický obraz s významnými hladinami IgM, a někdy i IgA a IgE přetrvává po řadu měsíců, mnohdy i déle než rok, ačkoliv klinický obraz ani stadia Toxoplasma gondii již akutní fázi infekce neodpovídají.

     Výsledky sérologických testů je vždy potřeba hodnotit s rozvahou. Nejpodstatnější v interpretaci těchto nálezů je dynamika protilátkové odpovědi a soulad mezi výsledky testů na celkové protilátky, jednotlivé třídy imunoglobulinů a aviditu IgG. Vzorky by měly být odesílány do stejné laboratoře, aby bylo možno předchozí a následné výsledky náležitě porovnat. Pozitivita IgM nemusí nutně znamenat, že se jedná o recentní infekci, antitoxoplasmické IgM mohou přetrvávat i po několik let. Je též potřeba počítat s možností chybného zpracování laboratoří nebo s nespecifickou pozitivitou protilátek, zejména pak IgM, se kterou se často setkáváme například v graviditě. Stejně tak může být přítomna protrahovaně nízká avidita IgG. Obzvláště v závažných případech, jako je suspektní primoinfekce v graviditě, je potřeba provést vyšetření více metodami a všechny stanovené parametry hodnotit v celkovém kontextu. V případě nesouladu výsledků či jiných nejasností je nutné závěry konzultovat či výsledky vyšetření konfirmovat (např. v NRL pro toxoplasmózu v Praze). Při interpretaci výsledků je rovněž nezbytné brát v úvahu omezení vypovídací hodnoty sérologických testů, jejichž výsledné hodnoty nekorelují ani s počtem či aktivitou parazitů, ani se závažností klinických příznaků onemocnění a tudíž je nelze použít jako měřítko úspěšnosti terapie.

4.2. Metody přímého průkazu a jejich interpretace

      Přímý průkaz má klíčový význam při vyšetřování plodové vody, mozkomíšního moku, oční tekutiny, méně často i novorozenecké či pupečníkové (nesrážlivé) krve či bioptického materiálu. Přítomnost toxoplasmové DNA ve vzorku se prokazuje metodikou PCR. Přítomnost DNA T. gondii v periferní krvi je omezena na velmi krátkou dobu (řádově několika málo týdnů) od nákazy, což je potřeba si uvědomit před tím, než toto vyšetření indikujeme. Na druhou stranu pozitivita PCR DNA T. gondii z krve je jasným důkazem akutní infekce. Živé tachyzoity lze prokázat také izolačním pokusem: vzorek se injikuje laboratorní myši a po nejdříve 2-3 týdnech se zjišťuje, zdali se myš nakazila. Dalším možným doplňkovým vyšetřením je i biopsie postižené tkáně s imunohistochemickým zpracováním vzorku (placenta, endomyokard, mozková tkáň atd.).

4.3. Histopatologický nález ve vyšetřovaných materiálech

      Histopatologické změny (zejména v lymfatických uzlinách) bývají u imunokompetentních pacientů poměrně patognomické. Lze nalézt klasickou kombinaci reaktivní folikulární hyperplázie, nepravidelných shluků epiteloidních histiocytů na okrajích zárodečných center a fokální rozšíření sinusů monocytoidními buňkami.

4.4. Ostatní metody vyšetření

      Podle formy onemocnění pak samozřejmě doplňujeme diagnostickou část zobrazovacími metodami (RTG, CT/MRI, ultrazvuková vyšetření), základními laboratorními testy v rámci diferenciální diagnostiky a také vyšetřeními klinickými (neurologické, kardiologické, oční aj.).

5. Terapie

      Terapie je indikována jen v několika specifických situacích:

• u gravidních a v případě potvrzené či vysoce pravděpodobné kongenitální formy
• u oční formy
• u viscerálních postižení
• u imunokompromitovaných pacientů
• u dětí do 5 let věku

6. Prevence

• Nedoporučuje se požívat jakékoliv syrové a nedostatečně tepelně upravené maso a vnitřnosti a pít nepasterizované mléko, stejně jako konzumovat syrovou zeleninu, která není omyta od hlíny potenciálně kontaminované kočičím trusem.
• Po manipulaci se syrovým masem je třeba si vždy umýt ruce a použité nástroje, vhodné je též použití rukavic.
• Domácí kočky nekrmit syrovým masem nebo vnitřnostmi.
• Doporučuje se kočičí výkaly dezinfikovat teplem nebo 10% čpavkem a denně je odstraňovat zvláště při chovu koček v bytě.
• Vnější prostředí, zejména pak dětská pískoviště, hřiště, zahrady chránit před kontaminací výkaly koček.
• Udržovat příslušnou osobní a kolektivní hygienu při styku se zvířaty (na jatkách, ve velkochovech prasat, dobytka, drůbeže a ve zvěřincích atd.) a s potenciálně kontaminovanou půdou a dalšími substráty (zahrady, záhony, pískoviště). Při práci používat předepsané ochranné pomůcky a dodržovat zásady bezpečnosti práce.
• Každý případ onemocnění člověka by měl být hlášen a statisticky evidován, přičemž izolace nemocného a ohnisková dezinfekce není nutná.
• Při epidemiologickém pátrání po zdroji a cestě přenosu nákazy v okolí nemocného je třeba provádět depistáž s ohledem na styk nemocného se zvířaty (kočka), na domácí zabíjačky a konzumaci syrového masa, kontaminovanou zeleninu, spadané ovoce nebo na práci s hlínou na zahrádce.
• Nejúčinnější a nejlevnější prevencí před infekcí a možnou vrozenou nákazou je dostatečná informovanost naší populace, zdravotnická osvěta a vyšetřování gravidních žen.
• Zavádět v rámci možností preventivní sérologická vyšetření na toxoplasmosu do palety vyšetření u všech gravidních žen při jejich první návštěvě v prenatální poradně a sledovat v dalším průběhu těhotenství hlavně séronegativní ženy tak, aby mohly být včas odhaleny případy, které je nutno léčit.
• Provádět profylaktickou léčbu k zábraně reaktivace a rozvoji manifestního onemocnění u imunosuprimovaných a transplantovaných osob.
• Prenatální terapie preventivní i kauzální v rozsahu, který byl popsán v předchozích kapitolách.

7. Toxoplasmóza v graviditě

7.1. Epidemiologie

      Ze zahraničních statistik vyplývá, že k primoinfekci v graviditě dochází u 2,4-16/1000 séronegativních gravidních pacientek v Evropě, v USA pak u 2-6/1000. O incidenci toxoplasmózy u těhotných žen v České republice byl dosud publikován jediný údaj: ve sledované populaci bylo v důsledku nákazy toxoplasmózou poškozeno 2,25 promile těhotenství a z toho skončilo spontánním abortem 1,02 promile a kongenitální toxoplasmózou 1,23 promile těhotenství.

7.2. Riziko fetální infekce a faktory, které jej ovlivňují

      Ze soudobých celosvětových poznatků vyplývá, že ke vzniku kongenitální toxoplasmózy dochází převážně v případě, že se žena poprvé nakazila toxoplasmózou až v průběhu těhotenství, nebo těsně před ním. Riziko infekce ovlivňují zvyklosti chování a stravování a hygienické návyky ženy. Vyšší pravděpodobnost kontaktu s infekčním agens mají obyvatelky venkovských regionů, které se však častěji nakazí již v dětství a na rozdíl od žen městských mají v reprodukčním věku již vytvořenu imunitu. Infikuje-li se těhotná žena, výše rizika transplacentárního přenosu infekce a zároveň možných následků se pak odvíjí od gestačního stáří plodu v době primoinfekce. Riziko fetální infekce není v korelaci s tím, jestli probíhá onemocnění u matky symptomaticky či nikoliv. S pokročilostí těhotenství pak roste výše rizika transplacentárního přenosu infekce, ale zároveň klesá závažnost možného postižení. Přenos a průběh infekce mohou ovlivnit jak individuální faktory vnímavosti hostitele (imunogenetické předpoklady, krátkodobé výkyvy imunity způsobené momentálním oslabením, stresem, koinfekcí apod.), tak parametry virulence parazita (infikující stadium a genotypy Toxoplasma gondii, infekční dávka apod.). Výše tohoto rizika se může odlišovat též podle toho, zda a jak dlouho po infekci byla u matky nasazena prenatální terapie či nikoliv. Z dřívějších studií vyplývá, že u žen, které byly prenatálně léčeny spiramycinem, je toto riziko menší (zhruba 10 % koncem prvního, 25 % koncem druhého a 45-60 % i více v třetím trimestru).

7.3. Klinický obraz

7.3.1. Průběh onemocnění u gravidní ženy

      Klinický průběh onemocnění se u gravidních pacientek nijak neodlišuje od toho, co vídáme u plně imunokompetentních pacientů, a to i přes fyziologickou imunosupresi, ke které v tomto období dochází.

7.3.2. Projevy fetální infekce

      Obecně se symptomatologie odvíjí od doby gestace a stupně organogeneze. Při primoinfekci v prvním trimestru těhotenství je riziko fetální infekce poměrně malé, její následky ale bývají nejtěžší. Bližší charakteristika je popsána níže ve stati o kongenitální toxoplazmóze.
     Pokud se žena nakazí v druhém trimestru, tedy až po ukončení organogeneze, plod je již chráněn placentou, obaly i plodovou vodou. Pokud ke vzniku fetální infekce dojde, následky bývají rozmanité a prognóza onemocnění je v tomto období nejméně jasná. Přestože závažnější morfologické odchylky již nevídáme, může dojít k hypotrofii plodu či předčasnému porodu a u novorozence může vzniknout poměrně široká škála funkčních postižení různých orgánů (encefalitida, hydrocefalus, pneumonie, lymfadenopatie, hepatitida, chorioretinitida a další).
     Při primoinfekci v třetím trimestru je riziko fetální infekce velmi vysoké, ale následky bývají nejmírnější. Nejčastěji dochází k narození novorozence s asymptomatickou formou kongenitální toxoplasmózy. Jako relativně bezpečné se v tomto ohledu jeví období mezi 26.-40. týdnem těhotenství, obzvláště pak po 30. týdnu těhotenství. K manifestaci prvních příznaků může dojít až s latencí několika let od narození a zejména chorioretinitidy pak mají tendenci k častým recidivám.

7.4. Diagnostika

7.4.1. Diagnostika akutní toxoplasmózy v graviditě

     Diagnostika akutní toxoplasmózy zahrnuje

• vyhledávací (screeningová) vyšetření: IgG, IgM, (KFR/NIFR)
• upřesnění při suspekci na akutní fázi: IgG, IgM, KFR/NIFR, IgA, (IgE), avidita IgG.

Interpretace výsledku:

1. Séronegativita (testy na celkové protilátky, IgG i IgM negativní): Pacientka se dosud s infekcí nesetkala, je potřeba opatrnosti v dalších fázích těhotenství. Pacientku je potřeba poučit o hygienicko-epidemiologických opatřeních, aby se předešlo možné nákaze, a je vhodné ji nadále preventivně vyšetřovat, a to alespoň jedenkrát v každém trimestru, eventuálně po porodu.
2. Anamnestické titry (nízký titr celkových protilátek, IgG pozitivní, IgM negativní): Jedná se o nesterilní imunitu, případný další kontakt s infekčním agens nevyvolá akutní toxoplasmózu. Riziko pro plod zde nevzniká, pokud je žena imunokompetentní. Další odběry nejsou potřeba.
3. Suspekce na akutní či postakutní fázi onemocnění (IgG pozitivní, IgM pozitivní): Je indikován kontrolní odběr za cca 3 týdny (možno v rozmezí 2-4 týdny) od prvního, abychom mohli sledovat dynamiku tvorby protilátkové odpovědi. Vhodné je doplnění o další sérologické markery (IgA, IgE, avidita IgG dle možností laboratoře). Pacientku bychom měli preventivně zajistit spiramycinem a odeslat ke konzultaci na spádové infektologické pracoviště. V případě nejasných nálezů pak provedeme konfirmaci v Národní referenční laboratoři pro toxoplasmózu v Praze.

      Při interpretaci výsledků sérologického vyšetření je nutno brát v úvahu v kolikátém týdnu těhotenství byl materiál k vyšetření odebrán. Jestliže to bylo do 16. týdne a avidita IgG je vysoká, lze předpokládat, že infekce nastala před otěhotněním; je však třeba počítat s omezeními testu avidity a výsledky všech testů interpretovat komplexně. U těhotenství v pokročilejší fázi je interpretace obtížná, protože stávající výsledky mohly dostát výrazných změn a nemusejí obrážet situaci v počátku prvního trimestru, kdy již případně mohla primoinfekce nastat.

7.4.2. Detekce fetální infekce, prenatální diagnostika

     Detekci fetální infekce umožňuje

• aminocentéza po 16.-18. týdnu gravidity
• ultrazvuková vyšetření plodu, ev. MRI v rámci konfirmace

7.4.2.1. Odběr plodové vody amniocentézou

      Amniocentéza by měla být provedena před zahájením kauzální terapie (pyrimethamin + sulfadiazin), neboť již malá dávka antiparazitik může tachyzoity eliminovat a vést k falešně negativnímu výsledku. Léčba spiramycinem výsledky neovlivní, neboť preparát nepřestupuje přes placentu. Výkon se provádí ne dříve než v 16. týdnu gravidity (ideálně pak po 18. týdnu). Pro dobrou validitu výsledků by infekce měla v době odběru probíhat alespoň 4 týdny. Je nutno podotknout, že vzorek je relativně preanalyticky křehký. Neměl by být kontaminován mateřskou krví, neměl by být zmrazován ani ředěn, nesmí být uchováván v heparinu, měl by být řádně skladován při teplotě do 5°C a je potřeba ho co nejdříve dopravit ke zpracování do laboratoře (do 3 dnů od odběru).

      Plodová voda se následně zpracovává za účelem vyšetření

1. PCR DNA Toxoplasma gondii
2. vyšetření na celkové antitoxoplasmické protilátky (KFR, NIFR) i na protilátky tříd IgG, IgM, IgA, (IgE)
3. komparativního Western blotu IgG mezi krví matky a plodovou vodou (zajišťuje NRL pro toxoplasmózu v Praze)
4. izolační pokus na myši (zajišťuje NRL pro toxoplazmózu v Praze).

Interpretace výsledku:
     Interpretace výsledků vyšetření plodové vody by měla být svěřena do rukou zkušeného odborníka. Hladiny přítomných protilátek jsou nízké, vzorky se zpracovávají v několika ředěních a nález je nutno posuzovat velmi citlivě. IgG prostupují placentou a mohou mít tedy původ mateřský. Ostatní protilátky by transplacentárně přecházet neměly a jejich přítomnost tedy může znamenat možnost fetální infekce. V praxi se však někdy setkáváme s pozitivitou IgA v plodové vodě u dětí, u kterých je následně postnatálně kongenitální toxoplasmóza vyloučena. Je to zkušenost z klinické praxe, která poukazuje na možnost, že malé množství IgA (případně i IgM) se přes placentu dostat zřejmě může. Při negativitě IgM a IgA je infekce plodu nepravděpodobná, vzhledem k nevyzrálosti imunitní odpovědi plodu ji však není možné stoprocentně vyloučit.

7.4.2.2. Prenatální ultrazvukové vyšetření

     Nedílnou součástí sledování vývoje infekce u plodu je pravidelné ultrazvukové vyšetření. I přes relativně malou senzitivitu (některé patologie mohou být přehlédnuty) a specificitu (vývojové odchylky nemusí souviset pouze s kongenitální toxoplasmózou), má v dlouhodobém monitoringu vývoje plodu důležitou roli. Lze odhalit růstovou retardaci, hydrops, polyhydramnion, ascites, poškození CNS (hydrocefalus, mikrocefalii, intrakraniální či hepatální kalcifikace), hepatosplenomegalii, větší patologii placenty. I přes normální morfologii nelze vyloučit funkční poškození plodu. Jedná se tedy o vyšetření doplňkové, které spolu s ostatními pomáhá upřesňovat prognózu onemocnění. Na druhou stranu však nález vývojové vady může potvrdit fetální infekci a být indikací k doporučení umělého přerušení těhotenství. Frekvence vyšetření je v ideálním případě 1× za 2-4 týdny. V případě nejasností na ultrazvukovém nálezu lze zvážit vyšetření magnetickou rezonancí.

7.5. Terapie toxoplasmózy v graviditě

      V současné době neexistuje univerzální schéma terapie kongenitální toxoplasmózy. Jednotlivá schémata a kombinace se liší stát od státu, často i v rámci jednotlivých regionů jedné země. Určité rozdíly lze vidět i mezi strategiemi evropských a zámořských center. Dokonce nepanuje jednota ani v délce podávané terapie (u novorozenců). Je však shoda v základním bodě, a to jsou užívané přípravky. Patří sem pyrimethamin (základní lék v terapii toxoplasmózy), sulfadiazin, spiramycin a Fansidar (pyrimethamin + sulfadoxin, v ČR se v současnosti nepoužívá) (tab. 2).

7.5.1. Jednotlivé přípravky a jejich dávkování

Přípravky používané u gravidních jsou

• spiramycin (Rovamycine tbl): 3 MIU 1 tbl po 8 hodinách
• pyrimethamin (Daraprim tbl à 25 mg): úvodní dávka (2 dny) 50-100 mg/d nejčastěji ve dvou denních dávkách, poté 25-50 mg/d v jedné denní dávce – dle váhy, nižší dávkování je u pacientek do 60 kg
• sulfadiazin (Sulfadiazin tbl à 500 mg): 0,5-1 g po 6 hodinách, dle hmotnosti (nižší dávkování pro ženy s váhou pod 60 kg)
• acidum folinicum (Calciumfolinat, Leucovorin Ca): základem p.o. 15 mg/den, dále dle vývoje krevního obrazu, i.m. 25 mg 2-3× týdně

V průběhu léčby kombinací pyrimethamin + sulfadiazin + acidum folinicum je potřeba pravidelně monitorovat krevní obraz, moč chemicky + sediment, jaterní testy. Terapie by neměla být nasazována před provedením amniocentézy, je-li tato plánována, a to z důvodu rizika falešně negativního výsledku. Bližší informace o indikacích a nežádoucích účincích jsou uvedeny v závěru doporučeného postupu.

7.5.2. Terapie v prenatálním období - schéma

      Pokud z provedených vyšetření vyplývá, že není možno vyloučit primoinfekci gravidní ženy v průběhu těhotenství či těsně před ním, je doporučováno zahájení prenatální terapie. Schéma se odlišuje dle pokročilosti těhotenství a doby nákazy u ženy:

• V prvních zhruba 15-18 týdnech gravidity:
  Pokud je akutní infekce prokázána u ženy, ale nic nenasvědčuje nákaze fetální, je indikována preventivní terapie spiramycinem. Pokud se v tomto období objeví příznaky fetální infekce (patrné nejčastěji na ultrazvukovém vyšetření), doporučuje se zvážit umělé přerušení těhotenství pro špatnou prognózu s pravděpodobností irreverzibilní fetopatie.
• Po 16-18 týdnu těhotenství:
  Pokud byla fetální infekce již verifikována či je vysoce pravděpodobná (dle výsledků aminocentézy, ultrazvukového nálezu a sérologie) a zároveň není indikováno umělé přerušení těhotenství, pak je doporučováno po 16.-18. týdnu těhotenství změnit spiramycin za dvojkombinaci pyrimethamin+sulfadiazin+acidum folinicum. Jako další možnost lze zvolit střídání dvojkombinace pyrimethamin+sulfadiazin s monoterapií spiramycinem v třítýdenních cyklech, a to také až do porodu. Pokud fetální infekce potvrzena nebyla (amniocentéza byla negativní nebo se nedělala a ultrazvukové kontroly jsou v normě), užívá se spiramycin až do konce těhotenství.

      V případě, že došlo k sérokonverzi až koncem druhého či ve třetím trimestru (někteří autoři doporučují již od 16-18 týdne), je indikována terapie dvojkombinací i pokud nebyla provedena amniocentéza, a to vzhledem k vysokému riziku transplacentárního přenosu infekce. Toto doporučení pak platí zejména při nákaze po 24. t.t. (tab. 3)

7.5.3. Efektivita prenatální terapie

      Z historických studií vyplývá, že redukce transplacentárního přenosu infekce při terapii spiramycinem dosahuje až 60 %. Studie, které byly provedeny za poslední roky však tento efekt zpochybňují. Novější studie potvrdily, že efekt prenatální terapie lze očekávat zejména, pokud dojde k včasnému zahájení terapie (nejlépe do 4, event. 8 týdnů od nákazy). Závěry ale nebyly zdaleka jednoznačné, obsahovaly argumenty pro i proti doporučované terapii a měly povícero technických nedostatků. Mnoho renomovaných autorů se shoduje na tom, že je potřeba provést dostatečně velkou, randomizovanou kontrolovanou klinickou studii, která bude mít relevantní závěry. Do té doby je však prenatální terapie nadále doporučována, a to ve stejném rozsahu jako doposud.

7.6. Doporučený postup ve specifických situacích

7.6.1. Primoinfekce před otěhotněním

      Za období, které může být vzhledem ke vzniku kongenitální toxoplasmózy rizikovým, je považováno několik týdnů až měsíců před otěhotněním. Nejčastěji se jedná o interval 1-6 měsíců. Někteří autoři však doporučují interval delší, kolem 9 měsíců, a to zejména, pokud jsou v době předpokládané koncepce u ženy stále přítomny klinické symptomy onemocnění. Pokud dojde k otěhotnění později, než za 6-9 měsíců po nákaze, je riziko fetální infekce považováno za nevýznamné a terapeutická ani diagnostická opatření nejsou indikována, pokud je pacientka imunokompetentní.

7.6.2. Imunodeficitní pacientky s primoinfekcí před otěhotněním

      U imunodeficitních pacientek (HIV/AIDS, onkologická onemocnění, transplantační program, vysokodávkovaná imunosupresivní terapie, biologická léčba apod.) které se nakazily toxoplasmózou v minulosti a jejich imunodeficit je přítomen v době gravidity, nelze riziko kongenitální toxoplasmózy vyloučit, přestože není vysoké a k těmto situacím dochází pouze zřídka. V těchto případech je indikována preventivní terapie spiramycinem, prenatální diagnostika i prenatální terapie, pokud je potřeba, stejně tak jako u pacientek imunokompetentních s primoinfekcí v graviditě. Trochu jiný přístup je k pacientkám s HIV/AIDS infekcí. Zde se postup odvíjí dle hladiny CD4+. Při jejich poklesu pod 200 bb/µl je indikována standardní profylaxe co-trimoxazolem, s opatrností v prvním trimestru. Při hladinách vyšších je indikována terapie spiramycinem až do porodu, prenatální diagnostika amniocentézou je vzhledem k teoretickému riziku infikování plodu spíše odmítána. V současné době však nejsou k dispozici studie, které by doložily efektivitu těchto postupů.

7.6.3. Gravidní pacientky s oční formou toxoplasmózy

      Pacientky, u nichž v graviditě dojde k rozvoji chorioretinitidy jako následku reaktivace v minulosti získané infekce, nemají vyšší riziko fetální infekce, než ty, které se též nakazily v minulosti a žádné oční projevy nemají. U těch, které mají toxoplasmovou chorioretinitidu v souvislosti s recentní nákazou nebo postakutní toxoplasmózou (což není obvyklé), je indikována terapie jak oční formy, tak prevence fetální infekce, a to dle aktuální doby primoinfekce a rozvoje očního postižení.

7.7. Doporučený prenatální screening v graviditě

      K problematice prenatálního screeningu se staví jednotlivé státy Evropy i zámoří ryze individuálně. Zvažovány jsou faktory zejména finanční a organizační, a to zejména z důvodu nižší četnosti výskytu tohoto onemocnění v graviditě a nákladnosti těchto programů. Přesto lze potvrdit, že v zemích, kde byl rutinní screening zaveden, se také osvědčil. U nás patří vyšetření toxoplasmózy k doporučeným odběrům.

Doporučený postup prevence kongenitální toxoplasmózy v rámci prenatálního screeningu:

• První odběr by měl být proveden co nejdříve po otěhotnění, ideálně v rámci prvotrimestrálního screeningu kolem 10. týdne těhotenství. Pokud zná žena svůj toxoplasmový profil ještě před otěhotněním, je to samozřejmě výhodou.
• Pacientky s anamnestickými titry, které prodělaly infekci před otěhotněním, již nemusí být dále vyšetřovány.
• Pacientky séronegativní by měly být vyšetřeny opakovaně alespoň 1× v každém trimestru a měly by být poučeny o preventivních hygienicko-epidemiologických opatřeních.
• Pacientky se suspektní primoinfekcí v graviditě by měly být vyšetřovány a léčeny infektologem dle doporučení uvedených v předcházejících kapitolách.

      Pro základní detekci je vhodné vyšetřit protilátky IgG, IgM, (KFR/NIFR). Pokud z prvního odběru vyplyne suspekce na akutní toxoplasmózu, pak by měl být proveden kontrolní odběr, doplněný detekcí IgA, IgE, aviditou IgG a pacientka by měla být do té doby zajištěna spiramycinem.

8. Toxoplasmóza u dětí

8.1. Kongenitální toxoplasmóza

8.1.1. Projevy u novorozence - symptomatická a asymptomatická forma kongenitální toxoplasmózy

      Forma onemocnění je určována dle nálezu u novorozence v prvních týdnech po narození.

      Asymptomatická forma vzniká nejčastěji při primoinfekci matky po 30. týdnu těhotenství. Novorozenec se rodí klinicky zdráv a nemá žádné příznaky kongenitální toxoplasmózy ani při klinických vyšetřeních bezprostředně po porodu. Pokud však není onemocnění diagnostikováno a není zahájena postnatální kauzální terapie, může dojít s latencí několika let k pozdnímu rozvoji symptomatologie (nejčastěji chorioretinitida či mírný stupeň psychomotorické retardace).

      Symptomatická forma kongenitální toxoplasmózy vzniká nejčastěji při primoinfekci do 30. týdne těhotenství, nejrizikovější je v tomto ohledu období mezi 10.-24. týdnem těhotenství. Variabilita možných příznaků je velká. Jedná se nejčastěji o postižení CNS (různé stupně mentální a psychomotorické retardace, hydrocefalus, mikrocefalie, intrakraniální kalcifikace, epilepsie, encefalitida), chorioretinitida, mikroftalmus, strabismus, slepota, porucha sluchu, anémie, trombocytemie, petechiální exantém, intersticiální pneumonie, myokarditida, hepatosplenomegalie, ikterus, lymfadenopatie, hypotermie a mnoho dalších nespecifických příznaků. Klasickou Sabinovu triádu (hydrocefalus, kalcifikace, chorioretinitida) vídáme spíše zřídka. K rozvoji symptomatické formy dochází přibližně u 10 % infikovaných novorozenců.

8.1.2. Diagnostické postupy používané u novorozence

     U novorozence se využívají následující vyšetření:

• KFR/NIFR, IgG, IgM, IgA, (IgE)
• komparativní WB IgG (matka + dítě)
• PCR DNA Toxoplasma gondii z periferní krve novorozence
• Klinická vyšetření novorozence: ultrazvuk mozku, oční vyšetření sítnice, ev. další (odběr mozkomíšního moku, imunohistochemické zpracování vzorku placenty, vyšetření dětským neurologem, aj.)

8.1.2.1. Sérologická vyšetření

      Vzhledem k nezralosti imunitního systému novorozence mohou být výsledky sérologického vyšetření na kongenitální toxoplasmózu nejednoznačné. Definitivní vyloučení kongenitální toxoplasmózy nastává až v případě, že je dítě séronegativní. Vzhledem k tomu, že v prvních měsících po narození mívá přenesené mateřské protilátky IgG, je potřeba tento nález určitou dobu sledovat. Tyto protilátky, pokud jsou opravdu mateřského původu, pozvolna klesají a negativních hodnot dosahují až po několika měsících života, nejčastěji mezi 9.-12. měsícem. K rozlišení mateřských a vlastních protilátek pak lze využít metodiku komparativního Western blotu. Pokud je u novorozence přítomna jiná třída protilátek (IgA, IgM, IgE) či dochází k vzestupu hladin IgG, je potřeba výsledek hodnotit jako suspektní kongenitální toxoplasmózu a pokračovat v dalších diagnostických metodách, které nález upřesní. Je potřeba počítat s tím, že někdy (zejména pokud došlo k infekci v pozdějších fázích gravidity) se může tvorba protilátek u novorozence opozdit a vyšetření po určitou dobu od narození může být tedy falešně negativní. Rovněž tak období tvorby antitoxoplasmických IgM či IgA může být velice krátké a při infekci ve dřívější fázi gravidity mohou zřejmě tyto protilátky vymizet ještě před porodem. Provádění testů na kongenitální toxoplasmózu i jejich vyhodnocování by mělo zůstat doménou specializovaných pracovišť.

8.1.2.2. PCR DNA Toxoplasma gondii

      Nejčastěji se vyšetřuje periferní krev novorozence. Periferní krev je vhodné odebrat co nejdříve po narození, ideálně ještě v porodnici, moč by měla být nabrána ihned po narození. V některých centrech se využívá též likvor nebo placenta, v určitých indikovaných případech i jiné materiály. Přítomnosti toxoplasmové DNA potvrzuje infekci, negativní výsledek PCR ji však zcela nevylučuje.

8.1.2.3 Klinická vyšetření

      K odlišení symptomatické a asymptomatické formy kongenitální toxoplasmózy nám pomáhají klinická vyšetření. Každý novorozenec, který se narodí z gravidity ohrožené vrozenou toxoplasmózou, by měl mít bezprostředně po narození tato vyšetření: oční (k vyloučení chorioretinitidy), neurologické (motorické poruchy, tonus, lateralizace), UZ mozku (kalcifikace, hydrocefalus). V případě podezření na generalizovanou formu s přítomností více symptomů, je pak diagnostický postup volen dle aktuálního vývoje (EEG, RTG plic, CT/MR mozku, echokardiografické vyšetření, EKG, laboratorní monitoring a další). Koncem prvního roku je pak vhodné doplnit ještě vyšetření sluchu. Klinická vyšetření je potřeba opakovat, jednak kvůli možnosti pozdní manifestace symptomů, jednak kvůli monitoraci vývoje příznaků již přítomných. Pokud je po narození dítě klinicky bez příznaků, může se jednat o novorozence neinfikovaného, nebo asymptomatickou formu onemocnění. Rozlišení je dle výsledků ostatních diagnostických (zejména sérologických) metod. Pokud je diagnóza kongenitální toxoplasmózy nepravděpodobná či vyloučená, je možné dispenzarizaci ukončit. Jedná-li se o asymptomatickou formu onemocnění, měla by být základní vyšetření zopakována zhruba po 2-3 měsících (respektive alespoň 2-3 vyšetření během prvního půlroku, ideálně po narození, ve 3 a v 6 měsících věku dítěte) a následně pak kolem prvního roku věku (před uzavřením velké fontanely), tentokrát včetně vyšetření sluchu. U forem symptomatických záleží frekvence prováděných vyšetření na aktuálním nálezu a určují ji především specialisté, kteří mají dítě v dispenzarizaci (oční lékař, neurolog), a to dle tíže nálezu.

8.1.3. Terapie kongenitální toxoplasmózy

      Zatímco o efektivitě prenatální terapie je poslední dobou poměrně diskutováno, terapie postnatální je stále považována za velmi přínosnou. Její efekt spočívá zejména v regresi některých ze symptomů již přítomných u novorozence, dále pak v minimalizaci možnosti rozvoje pozdní symptomatologie u formy asymptomatické, ale i symptomatické. Tyto příznaky se mohou objevit s mnohaletou latencí od narození a jsou již terapeuticky neovlivnitelné. Ani v tomto případě neexistuje žádné univerzální celosvětové schéma. Shoda panuje opět v užívaných preparátech (pyrimethamin, sulfadiazin, spiramycin, pyrimethamin-sulfadoxin). V Evropě oproti zámoří převažuje využití spiramycinu a je pro ni typické rozlišení terapeutických schémat pro formu symptomatickou vs. asymptomatickou.

8.1.3.1. Jednotlivé preparáty - dávkování

      Preparáty používané v terapii kongenitální toxoplasmózy jsou shodné s těmi, které se vyžívají při léčbě v graviditě.

• spiramycin (Rovamycine tbl): 100 mg/kg/d nejčastěji ve 2 denních dávkách, schéma se liší u symptomatické vs. asymptomatické formy
• pyrimethamin (Daraprim tbl à 25 mg): 1 mg/kg/den v 1-2 denních dávkách. Někteří autoři doporučují první dva dny podat 2 mg/kg/den
• sulfadiazin (Sulfadiazin tbl à 500 mg): 75-100 mg/kg/den ve 2-4 denních dávkách
• acidum folinicum (Calciumfolinat, Leucovorin Ca): základem p.o. 7,5-15 mg/den, dále dle vývoje krevního obrazu, i.m. 10-15 mg 2× týdně.

      V průběhu léčby kombinací pyrimethamin + sulfadiazin + acidum folinicum je potřeba pravidelně monitorovat: krevní obraz, moč chemicky + sediment, jaterní testy.

8.1.3.2. Terapeutická schémata dle jednotlivých forem

      Především v evropských centrech bývá zvykem odlišovat terapeutické schéma jednotlivých forem kongenitální toxoplasmózy (symptomatické vs. asymptomatické).

Forma asymptomatická:
      Dvojkombinace pyrimethamin + sulfadiazin (vždy doplněna kyselinou folinovou) prvních 6 týdnů, následně pak 4-6 týdenní cykly monoterapie spiramycinem střídající se s dvojkombinací pyrimethamin + sulfadiazin. Celková doporučená délka terapie je 1 rok.

Forma symptomatická:
      Dvojkombinace pyrimethamin + sulfadiazin (vždy doplněna kyselinou folinovou) prvních 6 měsíců, následně pak 4-6 týdenní cykly monoterapie spiramycinem střídající se s dvojkombinací pyrimethamin + sulfadiazin. Celková doporučená délka terapie je 1 rok.

      Léky je vhodné pravidelně lékárensky rozvažovat dle aktuální hmotnosti (např. 1× za měsíc či při každém přírůstku váhy o 1 kg). Použití kortikosteroidů (Prednison 1 mg/kg/d) je vyhrazeno pro pacienty se specifickými nálezy (např. vysokou bílkovinou v likvoru či s aktivní chorioretinitidou ohrožující zrak).

8.2. Získaná toxoplasmóza u dětí

      Získaná forma toxoplasmózy u dětí probíhá většinou bezpříznakově, nebo pod obrazem uzlinové formy. Může být provázena únavou, zejména u starších dětí. Ve výjimečných případech se objevuje viscerální postižení, a to zejména u imunokompromitovaných pacientů.
     Doporučení ohledně terapie jsou značně nejednotná. Shoda panuje na tom, že terapie většinou nebývá nutná, pokud nemá onemocnění těžký průběh a symptomy mají tendenci k regresi. Naopak u protrahovaných forem (ani po 4 týdnech není tendence k ústupu obtíží) se terapie většinou doporučuje. U viscerálních postižení, očních forem a imunokompromitovaných je pak léčba indikována vždy.
     V některých tuzemských i zahraničních doporučeních se pak objevuje indikace k terapii akutní fáze toxoplasmózy u všech dětí do 5 let, včetně asymptomatických. Důvodem je určitá rizikovost tohoto věkového období, vycházející z úvahy o vyvíjejícím se imunitním systému, kdy ještě nemusí být manifestovány případné imunopatologie, deficity či dysregulace. T. gondii patří mezi agens významně interferující s imunitním systémem a lze zohlednit i fakt, že v posledních letech se stále častěji setkáváme s nákazami importovanými z rizikových geografických lokalit (Jižní Amerika, Asie, Afrika), kde převažují agresivnější kmeny toxoplasem a vzniká možnost komplikovanějších průběhů infekce. Terapie v tomto věkovém období by tedy měla být zvážena, včetně posouzení individuálních rizikových faktorů (imunitní status, komorbidity, import nákazy z rizikové oblasti, symptomatologie atd.). Jako lék volby lze v tomto případě zvolit co-trimoxazol, pokud není přítomno postižení vnitřních orgánů či oka, které je indikováno k terapii kauzální dvojkombinací pyrimethamin + sulfadiazin.
     U starších dětí je pak indikována terapie jen v případě symptomatických forem s viscerálním postižením (encefalitida, myokarditida, pneumonitida apod.) a u oční toxoplasmózy. Uzlinové (nekomplikované) či asymptomatické formy toxoplasmózy u imunokompetentních dětí starších 5 let se neléčí.

Terapie - schémata a dávkování:
      V případě komplikovaných průběhů, očních či viscerálních forem onemocnění a imunodeficitních pacientů je využívána terapie dvojkombinací pyrimethamin (1 mg/kg/den, max. 25 mg/den) + sulfadiazin (u dětí starších 2 měsíců 100-150 mg/kg/den, max. 4-6 g/den) doplněná calciumfolinátem (15 mg/den). Jako alternativní schémata lze využít kombinaci pyrimethaminu s jiným preparátem (co-trimoxazol, klindamycin, azithromycin, klaritromycin atd.).
      Pokud se jedná o lehčí formy (například uzlinová lokalizovaná toxoplazmóza u dětí do 5 let), lze využít i další léčebné možnosti (např. co-trimoxazol v základním pediatrickém dávkování v monoterapii). Doba léčby je doporučována na 2-3 týdny, u komplikovaných průběhů déle.

9. Oční toxoplasmóza

9.1. Úvod

      Oční forma toxoplazmózy (toxoplasmová chorioretinitida) se může vyskytovat jako bezprostřední nebo opožděný důsledek kongenitální toxoplasmózy. V dětství nebo v dospělosti může být i následkem toxoplasmózy získané, který se projeví až po odeznění akutní fáze je provázena častými recidivami.

9.2. Klinický obraz a patogeneze

      Oční forma toxoplasmózy probíhá pod obrazem akutní či recidivující chorioretinitidy, která většinou postihuje jedno oko. Projevuje se zamženým viděním, zhoršením vizu, skotomy, bolestí očí a fotofobií. Neléčené onemocnění může vést ke glaukomu, vzniku zadních synechií a v některých případech až ke ztrátě vidění. Oftalmologický nález odpovídá ložiskové nekrotizující retinitidě s tvorbou vyvýšených žlutobílých plátů s neostrými okraji („cottonpatch“), které s oblibou postihují centrální části sítnice. Hojení je spojeno s tvorbou jizev s depozity pigmentu. Onemocnění může probíhat i pod obrazem menších periferních lézí, které pro svoji lokalizaci nemusí být symptomatické. Tato ložiska se mohou zhojit i spontánně. Toxoplasmová chorioretinitida může být důsledkem kongenitální toxoplasmózy nebo postnatálně získané infekce. Diskutuje se i o důsledcích nepoznané vrozené infekce, která se může manifestovat kdykoliv v průběhu života v důsledku sekundárních imunopatologických mechanizmů. V případech recidiv tohoto onemocnění se zvažuje imunologicky zprostředkovaný zánět bez vztahu k akutní akvizici patogenního prvoka T. gondii. Patogeneze toxoplasmové chorioretinitidy není zcela objasněna, rozpaky panují ve vztahu k jejím recidivám. Zvažují se postinfekčně navozené imunopatologické mechanismy očního postižení. Zatím se nepodařilo topizovat prediktivní faktor, který by jednoznačně verifikoval sekundárně navozený autoimunitní proces. Proto je nutné aplikovat kombinovanou léčbu antiinfekční a protizánětlivou.

9.3. Diagnostika

      Diagnostika patří jednoznačně do rukou zkušeného oftalmologa, který stanoví diagnózu podle patologického klinického nálezu na očním pozadí. Sérologie (stanovení hladin antitoxoplasmických protilátek v krvi pacienta) u očních forem toxoplasmózy má až druhořadou výpovědní hodnotu. Pokud má oční nález toxoplasmovou etiologii, musela u pacienta nejprve proběhnout infekce T. gondii a přinejmenším KFR a IgG protilátky by měly být (byť i třeba nízce) positivní. Séropositivita je podpůrnou indicií pro toxoplasmovou etiologii, nikoliv však jejím potvrzením - vzhledem k vysoké séroprevalenci naší populace se může jednat o náhodný souběh. U séronegativních osob je oční forma toxoplasmózy nepravděpodobná. U kongenitální toxoplasmózy s očním postižením je patrná dynamika specifických protilátek. V průběhu týdnů dochází ke zvyšování specifických IgG protilátek. Antitoxoplasmické protilátky ve třídách IgM, IgE a IgA nemusejí být přítomny (ale mohou se aktivovat v čase v souvislosti s vyzráváním imunitního systému dítěte). Jednorázové sérologické vyšetření má malou výpovědní hodnotu ve vztahu k akutní toxoplasmové chorioretinitidě. Diagnóza kongenitální toxoplasmózy bývá ve spojení s dalším postižením (např. neurologickým). Pro recidivující oční postižení je typická specifická pozitivita IgG protilátek a vzácně IgA protilátek. Záchyt antitoxoplasmických IgM ve spojení s očním nálezem u dospělých nemocných či v dětském věku bývá ojedinělý a spíše nepodporuje toxoplasmovou etiologii.

9.4. Terapie

      V souvislosti s ne zcela jasnou patogenezí není jednota stran léčebných schémat, doby léčby a její efektivity. Podávání pyrimethaminu (první den 75-100 mg, dále pak 25-50 mg jedenkrát denně) + sulfadiazinu (0,5–1 g každých 6 hodin), nebo pyrimethaminu + klindamycinu (300–900 mg každých 6 až 8 hodin) v kombinaci s acidum folinicum (10-15 mg jedenkrát denně s odstupem asi 6-8 hodin od podání pyrimethaminu) a kortikoidem (prednison 0,5-1,0 mg/kg/den) je stále považováno za klasickou léčbu s nejvyšší efektivitou. Následující používaná terapeutická schémata nemůžeme jednoznačně doporučit pro malou efektivitu terapie či pro riziko časné recidivy: Léčba azitromycinem v monoterapii, či s kortikoidem, klindamycin v monoterapii či v kombinaci s kortikoidem (ev i subkonjunktiválně či intravitreálně), monoterapie kortikoidem. Aplikace bevacizumabu (AvastinTM) intravitreálně k potlačení sekundární neovaskularizace u těžkých forem lze považovat za léčbu záchrannou.

9.5. Postup při suspekci na oční formu toxoplasmózy a léčebné schéma

     Při suspekci na oční formu toxoplasmózy se postupuje v následujících krocích:

• konfirmace klinického vyšetření zkušeným oftalmologem
• odběr sérologií KFR, IgM, IgA, IgE, IgG, avidita IgG
• podání terapie ve schématu:
  • pyrimethamin p.o. (první den 75-100 mg, dále pak 25-50 mg jedenkrát denně) + sulfadiazin p.o. (0,5–1 g každých 6 hodin),
         nebo
    pyrimethamin p.o.+ klindamycin i.v. (300–900 mg každých 6 až 8 hodin)
    obě varianty vždy v kombinaci s acidum folinicum (10-15 mg jedenkrát denně s odstupem asi 6-8 hodin od podání pyrimethaminu) a s kortikoidem (prednison 0,5-1 mg/kg/den)
  • v případě schématu s klindamycinem možno tento po oftalmologické kontrole nálezu podat p.o. v dávce 600 mg à 6-8 hod.
  • od 5.-6. dne terapie klesat s dávkou kortikoidu
  • inhibitory protonové pumpy ve standardních dávkách (vzhledem ke kortikoterapii)
• kontrola vývoje nálezu oftalmologem koncem 1. týdne od zahájení terapie:
  • je-li regrese oftalmologického nálezu v korelaci se sérologiemi (viz výše), je diagnóza oční formy toxoplasmózy vysoce pravděpodobná
  • není-li regrese oftalmologického nálezu, je nutno tuto diagnózu zpochybnit
    - jako pomocný faktor lze využít i sérologie
    - oboustranné oční postižení není pro diagnózu typické
• celková doba terapie je minimálně 21 dní, v případech s pomalou regresí očního nálezu i déle; celková doba terapie by však neměla překročit 6 týdnů
• kontroly krevního obrazu s diferenciálem, mineralogramu, urea, kreatinin, transamináz a moči (chemicky + sediment) minimálně jedenkrát týdně.

Poznámka: Na některých pracovištích je prováděno stanovení antitoxoplasmických protilátek z odběru ze sklivce s případným porovnáním hladin protilátek pomocí Goldmann-Witmerova koeficientu, nebo komparativní Western blot IgG (porovnání se sérem) pro stanovení lokální tvorby protilátek. Taktéž je vyšetřována toxoplasmová DNA metodou PCR. V ČR je tato metodika používána jen zcela výjimečně a není s ní dostatek zkušeností. Proto je možné ji doporučit jen ve výjimečných případech, např. u těžkých postižení, nejasných nálezů či v případech selhávání terapie. Je nutno mít na zřeteli možné komplikace a kontraindikace odběru sklivce.

9.6. Závěr

      Přístup k léčbě oční formy toxoplasmózy bude mít v budoucnosti jistě vývoj. Nicméně v současné době musíme podpořit názor četných autorit, že standardní terapií by měla být kombinace pyrimethamin + sulfadiazin (či klindamycin) + kortikoid doplněná o podání acidum folinicum.
     Stanovení diagnózy tohoto onemocnění patří do rukou zkušeného oftalmologa, sérologické vyšetření má podpůrný, nikoliv rozhodující význam. Infektolog ve spolupráci s očním specialistou léčbu řídí a v odůvodněných případech musí být schopen i diagnózu oční formy toxoplasmózy zpochybnit.

10. Toxoplasmóza u imunokompromitovaných (vyjma HIV pozitivních)

10.1. Etiologie a epidemiologie

      Toxoplasmózou u non HIV imunokompromitovaných osob jsou ohroženi pacienti s významným poklesem imunity. V praxi se jedná především o nemocné s krevními malignitami, typická skupina jsou nemocní před či po transplantaci periferních kmenových buněk kostní dřeně, kdy dojde vlivem základního onemocnění či iatrogenně navozenou imunosupresí k významnému poklesu imunity. Méně často jde o nemocné se solidními tumory, vrozenou imunodeficiencí či o osoby po transplantaci solidních orgánů. Nesmíme opomenout pacienty na biologické léčbě a s vysokodávkovanou imunosupresivní léčbou. Zdroj je z valné většiny endogenní z reaktivovaných toxoplasmových cyst – bradyzoitů deponovaných po primární infekci v CNS či v kosterním, srdečním svalu ev. i z jiných tkání. Méně často jde o primoinfekci prvokem T. gondii, v úvahu musíme brát i možnou primoinfekci transplantátem. Zatímco u HIV+ pacientů jsou rutinně sledovány počty CD4+ T lymfocytů, u ostatních skupin imunosuprimovaných nemocných tento parametr většinou sledován není a predikce tohoto onemocnění je obtížná. Kritická hodnota pro možnost reaktivace latentní toxoplasmózy je považován pokles CD4+ T lymfocytů pod 100 bb/µl.

10.2. Klinický obraz

      Toxoplasmóza u těchto nemocných znamená vždy závažnou komplikaci. Nejčastěji se manifestuje pod obrazem mozkové toxoplasmózy s nálezem nekrotizující ložiskové encefalitidy. MMyelitida, pneumonitida, myokarditida či chorioretinitida je méně častá. Průběh, klinický obraz, diagnostika i terapie se z valné části podobná HIV pozitivním pacientům, vykazuje však jisté rozdíly i specifika. Zatímco u HIV+ pacientů se mozková toxoplasmóza projevuje především jako postižení multiložiskové, u non HIV imunosuprimovaných může jí o jediné solitární ložisko, navíc relativně malého rozsahu. Zásadně proto záleží na jeho lokalizaci v CNS, které vedou k sekundárním neurologickým projevům, které jsou na této lokalizaci přímo závislé. Jsou přítomny ložiskové neurologické příznaky, typický nález na CT či magnetické nukleární rezonanci (MRI) mozku, s grafickým nálezem hypodenzní léze se sytícím se prstenčitým lemem a perifokálním edémem. Rychle se rozvíjející difusní panencefalitida známá u HIV+ nemocných se u této skupiny vyskytuje vzácně. Plicním postižením jsou ohroženi zejména pacienti po transplantaci plic s nálezem intersticiální či nekrotizující pneumonitidy a nezřídka i s výpotkem či epyémem. Toxoplasmóza u nemocných po transplantaci srdce probíhá pod obrazem rejekce štěpu. U transplantací ledvin a jater jde pak o postižení mozku, plic, očí nebo i o obraz multiorgánového selhání. Osoby po transplantaci kostní dřeně a hematopoetických kmenových buněk jsou v ČR nejfrekventnější skupinou pacientů u kterých se toxoplazmóza manifestuje horečkou, mozkovou toxoplazmózou a/nebo/či plicní formou. Jsou popisovány i myokarditidy, chorioretinitidy a multiorgánová selhání.
     Séronegativní pacienti s transplantovaným solidním orgánem od séropozitivního dárce jsou ve vyšším riziku akvírování toxoplasmové infekce. Příjemci kostní dřeně však akvírují toxoplasmózu od dárce raritně. Toxoplasmóza však může vzplanout i u séropozitivního příjemce bez ohledu na séronegativitu či séropozitivitu dárce - v tomto případě se prakticky nedá stanovit, zda se jedná o reaktivaci či akvizici. Zde však jen vzácně onemocní pacienti po transplantaci ledviny. V každém případě je vhodné sérologicky testovat jak příjemce, tak dárce v předtransplantačním období.

10.3. Diagnostika

      K diagnóze nás vede klinický obraz, zobrazovací metody a laboratoř. Sérologická vyšetření nemusejí být vždy zcela spolehlivá, ale u těchto nemocných není imunodeficit tak hluboký a protilátková odpověď je naštěstí zčásti zachována a umožňuje alespoň hrubou orientaci v dynamice titrů celkových protilátek (KFR) i hladin antitoxoplasmických IgG a IgM, případně i IgA a IgE. Diagnostika metodou PCR DNA T. gondii z likvoru je metodou nespolehlivou. Různé zdroje udávají různou senzitivitu, v současnosti však tyto odhady nestoupají nad 15 %. Ověření diagnózy mozkové toxoplasmózy je možné z histologického a PCR vyšetření bioptované mozkové tkáně, které není doporučováno pro možnost diseminace infekce při výkonu podobě jako u HIV+ nemocných. Diagnosticky příznivější jsou plicní formy toxoplazmózy, kdy materiál z bronchoalveolární laváže vykazuje dostatek DNA materiálu k PCR diagnostice. Obtížná je diagnostika myokarditid. Je nutno v indikovaných případech (transplantace srdce) provést endomyokardiální biopsii s histologickým a PCR vyšetřením. Diagnostika očních forem je v rukou oftalmologa. Vždy odebíráme periferní krev na vyšetření DNA T. gondii, což zejména platí u multiorgánových postižení.

10.4. Terapeutická schémata

      Celosvětově nejsou terapeutická schémata jednotná, nezanedbatelným faktorem je i úroveň a rozšířenost transplantační medicíny a legislativy z ní vyplývající. Nicméně obecné principy léčby u jednotlivých skupin, jsou obdobné. ČR se řídíme především evropskými doporučeními. Pro obtížnost diagnostiky se v suspektních případech v praxi používá metoda terapeutického pokusu. I přes některé odlišnosti těchto nemocných (HIV pozitivní versus HIV negativní s imunodeficitem), je léčba primární i sekundární profylaxe vedena obdobnými schématy.

      Jisté variace nastávají především u nemocných s transplantací periferních kmenových buněk, kde je riziko myelotoxicity vystupňované a někdy limituje jak profylaxi, tak léčbu. Dobře vedená terapie má dobrou prognózu, naopak nepoznané a neléčené formy mozkové toxoplasmózy končí fatálně, proto je nutno tuto léčbu zahájit co nejdříve.

     Terapii zahajujeme iniciální útočnou léčbou ve složení pyrimethamin 75 mg + sulfadiazin 4000–6000 mg (+ acidum folinicum 10-20 mg) v trvání minimálně 6-8 týdnů, doplněnou v úvodu antiedematózní terapií dexamethazonem. První den terapie se podá 200 mg pyrimethaminu, který je základním lékem určeným do všech dalších eventuálních kombinací. V této době obvykle dochází ke klinickému zlepšení a poté k regresi ložiskového nálezu na CNS. Protože sulfonamidy jsou častou příčinou alergických reakcí nebo mají myelotoxický efekt především u hematoonkologických pacientů, je možno je nahradit např. klindamycinem (2400-3200 mg/den ve 4 dávkách), azithromycinem (1000-1500 mg/den), klaritromycinem (1000 mg/den), atovaquonem (3000 mg/den ve dvou dávkách) či dapsonem (100 mg/den). Možné jsou i další alternativní režimy, u kterých je však nejistá efektivita léčby (doxycyklin + sulfadiazin, atovaquon + sulfadiazin či 5-fluorouracil + klindamycin).

      V sekundární profylaxi je doporučována opět kombinace pyrimethamin (25-50 mg/den) + sulfadiazin (2000-3000 mg/den ve 4 dávkách), event. pyrimethamin + klindamycin (1200 mg/den ve 3 dávkách) nebo klaritromycin (1000 mg/den ve 2 dávkách) nebo azitromycin (1000-1500 mg/den), nebo cotrimoxazol (960 mg/den) nebo dapson (100 mg 2× týdně). Profylaxe s podáním atovaquonu je nespolehlivá. Léčbu lze ukončit u pacientů s úspěšným přihojením štěpu a bez známek těžkého imunodeficitu. V praxi je vhodné využít stanovení absolutního počtu CD4+ T lymfocytů, jejichž hodnota by měla být dlouhodobě (v rámci měsíců) vyšší než 200 bb/µl.

      V primární profylaxi u nemocných s anamnestickým titrem antitoxoplasmových protilátek podáváme cotrimoxazol 960 mg p.o. 1× denně či obden (event. pyrimethamin + dapson nebo pyrimethamin + atovaquon jako alternativa). Tato primární profylaxe je indikována minimálně se 2 týdenním předstihem před iniciální fází transplantace (především kmenových buněk) (tab. 4).

     V postransplantačním období je nutná laboratorní dispenzarizace. Sérologické metody však mohou selhávat v důsledku iatrogenně navozeného imunodeficitu. Vhodnější metodou je pravidelné vyšetřování PCR DNA T. gondii z periferní krve, v indikovaných případech z bronchoalveolární laváže. U nemocných po transplantaci srdce je při podezření na rejekci štěpu nutné provést endomyokardiální biopsii.

10.6. Závěr

      Správně a účelně vedená terapie vyžaduje odbornou erudici, dostatek zkušeností v dané problematice, ale i funkční komplement. Řada specifických léků není v ČR registrována, proto je nutná dobrá vazba na ústavního farmakologa, který je schopen tyto přípravky rychle zajistit. Diagnostika a léčba těchto nemocných je záležitostí finančně nákladnou, proto by měli být tito pacienti sledováni, diagnostikováni a léčeni ve specializovaných centrech. Klinická praxe ukazuje, že z takovéto péče mají nemocní profit.
     Vždy je nutné si stanovit, jaké léčebné schéma a jaká kritéria jsou relevantní k danému terapeutickému schématu. Je nutné reagovat rychle, včas a energicky zahájit léčbu. Vzhledem k různorodosti non HIV imunokompromitovaných pacientů je velmi často nutná individualizace přístupu k diagnostice i k léčbě.
     Nejúčinnější léčebné schéma je podávání pyrimethaminu se sulfadiazinem, které však není jedinou a neměnnou variantou. Tato kombinace nemusí být vždy vhodná u nemocných s krevními malignitami, či u pacientů s alergickými projevy po podání sulfonamidů.

11. Přehled přípravků užívaných v terapii toxoplasmózy

      Léky užívané v terapii toxoplasmózy a jejich stručná charakteristika:
     Spiramycin (Rovamycine tbl): makrolidové antibiotikum s relativně nízkou antiprotozoální efektivitou. Indikace je preventivní, u gravidity s rizikem kongenitální toxoplasmózy, zejména při primoinfekci v prvních 16-18 týdnech těhotenství. Neprochází transplacentárně a neléčí tedy případnou fetální infekci, koncentruje se v několikanásobně vyšších hladinách v placentě než v séru. Řeší přítomnou placentitidu a pravděpodobně redukuje přestup tachyzoitů přes placentu k plodu. Je dobře tolerován, má minimum nežádoucích účinků (nauzea, zvracení, průjem, akrální parestezie) a může se užívat v jakékoliv fázi gravidity. Neovlivňuje výsledky případné později provedené aminocentézy. U nakaženého novorozence je pak součástí základního terapeutického schématu dle formy onemocnění.
     Pyrimethamin (Daraprim tbl à 25 mg): antimalarikum a antiprotozoikum. Prostupuje transplacentárně, je indikován u prokázané či vysoce pravděpodobné fetální infekce, v terapii kongenitální toxoplasmózy u novorozenců, u očních forem i v léčbě imunokopromitovaných nemocných. Užívá se v kombinaci se sulfadiazinem a kyselinou folinovou. Je relativně kontraindikován do 16.-18. týdne gravidity pro možnou teratogenitu. V některých evropských centrech se však podává dříve, kolem 14.-16. týdne. Má více možných nežádoucích účinků, především však myelotoxicitu, hepatotoxicitu, alergické reakce. Léčbu pyrimethaminem je nutno doplnit o podání acidum folinicium k inhibici blokace dihydrofolátreduktázy k zábraně vzniku megaloblastické anémie.
     Sulfadiazin (Sulfadiazin tbl à 500 mg): antibakteriální chemoterapeutikum. Prostupuje transplacentárně. Indikace je obdobná jako u pyrimethaminu se kterým se užívá v kombinaci spolu s acidum folinicum. Je kontraindikován v prvním trimestru těhotenství a v posledních 4-6 týdnech před porodem. Nežádoucí účinky: myelosuprese, alergické reakce, fotosenzitivita, gastrointestinální intolerance, akutní glomerulonefritida, resp. krystalurie.
     Sulfametoxazol (Cotrimoxazol, Biseptol): antimikrobiální chemoterapeutikum. V terapii toxoplasmózy se využívá sulfametoxazol, který je v přípravku obsažen (sulfametoxazol : trimethoprim v hmotnostním poměru 5 : 1). Použití je jednak v kombinované terapii nerizikových uzlinových forem a jako primární profylaxe toxoplasmózy u imunokompromitovaných osob. Cave: myelotoxicita, neužívat s kyselými nápoji či jídly, po dlouhodobém podávání možnost vzniku „polékové aseptické meningitidy“.
     Klindamycin (Dalacin, Klimicin): linkosamidové antibiotikum užívané v kombinační léčbě především mozkové a oční toxoplasmózy v kombinaci s pyrimethaminem (spíše jako kombinace volby). Cave: relativní myelotoxicita a možnost vzniku postantibiotické pseudomembranozní kolitidy.
     Klaritromycin (Klacid, Fromilid): makrolidové antibiotikum. Alternativní léčba toxoplasmózy nejistého efektu. Relativní kontraindikací je podání u gravidních a kojících žen, možná kardiotoxicita s prodloužením QT intervalu a možností navození bradykardie, prodlužuje koagulační faktory u warfaranizovaných. Řada dalších interakcí.
     Azitromycin (Sumamed, Azithrox, Zithromax): azalidové antibiotikum. Alternativní léčba toxoplasmózy nejistého efektu, někdy podávaná u očních forem. Tuto indikaci však nelze doporučit.
     Atovaquon (Wellvone): schizontocidní antimalarikum alternativní léčba toxoplasmózy s nejistým efektem. Při kombinaci s rifabutinem je účinnost snížena o 34-50 %. Není doporučen pro gravidní ženy. Cave: podávat s tučnými jídly.
     Dapson (Disulone, Avlosulfon): antileprotikum, alternativní léčba především mozkové toxoplasmózy. Cave: myelotoxicita, hepatotoxicita.
     Rifabutin (Mycobutin): rifamycinové antibiotikum ze skupiny ansamycinů, alternativní terapie toxoplasmózy. Nelze doporučit pro gravidní a kojící ženy a děti. Myelotoxicita a hepatotoxicita. Možnost vzniku uveitidy, jejíž riziko roste při kombinaci s klarithromycinem.
     Doxycyklin (Deoxymykoin, Doxybene, Doxyhexal): tetracyklinové antibiotikum, alternativní terapie toxoplasmózy nejistého efektu.
     5-fluorouracil (5-fluorouracil): cytostatikum, pyrimidinový antimetabolit, působící na inhibici syntézy DNA s dobrým průnikem přes hematoencefalickou bariéru, alternativní terapie především mozkové toxoplasmózy. Cave: hepatotoxicita, nefrotoxicita, myelotoxicita, neurotoxicita, kardiotoxicita.
     Acidum folinicum (Leucovorin, Calcium folinat): derivát kyseliny listové (redukovaný folát), který eliminuje blokádu dihydrofolátreduktázy. Adjuvantní lék, podává se při léčbě pyrimethaminem a významně snižuje jeho myelotoxicitu. Druhým účinkem je potenciace efektu 5-fluorouracilu. Dávka je upravována dle vývoje krevního obrazu. Perorální dávka se užívá s určitým zpožděním (4-6 hodin) po požití pyrimethaminu. Cave: nezaměňovat s acidum folicum, neboť je kompetetivním antagonistou pyrimethaminu a snižuje jeho efekt.
     Dexamethazon (Dexona, Dexamed): syntetický kortikoid bez mineralokortikoidního efektu. Pomocný lék v terapii mozkové toxoplasmózy, kde působí svým antiedematózním efektem a ve vyšších dávkách efektem vazodilatačním v oblasti mikrocirkulace mozku se zlepšením jeho perfúze (sekundární vyšší lokální nabídka specifické antiprotozoální terapie), stabilizuje buněčné membrány.
     Prednison (Prednison): syntetický glukokortikoid s minimálními mineralokortikoidními účinky. Pomocný lék v terapii především oční, či mozkové toxoplasmózy, kde působí svým antiflogistickým, antifibroplastickým, antiproliferativním a antiedematózním účinkem.

Tabulky

Tab. 1: Postup u akutní toxoplasmózy v graviditě dle doby primoinfekce

Poznámky:

¹ vychází z verifikované doby nákazy, nikoliv z aktuálního gestačního období
² sérologie by měla být kopmplexní, včetně celkových protilátek a avidity IgG
³ rovamycin v dávkování 3 MIU 1 tbl po 8 hodinách
⁴ zvážení rizika výkonu ku riziku fetální infekce (odvíjející se od doby primoinfekce a včasnosti podání preventivní terapie)
⁵ terapie pyrimethaminem + sulfadiazinem se vždy doplňuje podáním calciumfolinátu, dávkování preparátů je v textu

Tab. 2: Dávkování preparátů při prenatální terapii u gravidity s rizikem kongenitální toxoplasmózy

Pozn.:¹ jiná rizika, např. vysoce pravděpodobná fetální infekce při nálezu fetopatie dle ultrazvuku s odpovídající sérologií, v tomto případě se dává přednost dvojkombinaci pyrimethamin + sulfadiazin i bez amniocentézy (zahájení po 16.-18. t.t.), dále v případě primoinfekce po 16.-18. t.t., obzvlášť koncem druhého a v třetím trimestru, by měla být taktéž zvážena terapie dvojkombinací
² Primoinfekce koncem druhého či ve třetím trimestru (někteří autoři doporučují již po 16.- 18. t.t.) - vzhledem k vysokému riziku fetální infekce lze i bez amniocentézy.
³ Nález fetopatie na ultrazvuku s odpovídající sérologií, pokud matka odmítne UPT či toto již není vzhledem k pokročilosti těhotenství možné.

Tab. 3: Postup u gravidity s rizikem kongenitální toxoplasmózy

Poznámka: Doba primoinfekce vychází z verifikované doby nákazy, nikoliv z aktuálního gestačního období, UZ ultrazvukový nález, UPT umělé přerušení těhotenství. Dávkování preparátů je v textu.

Tab. 4: Terapie, primární a sekundární profylaxe toxoplasmózy u imunokompromitovaných (HIV negativních) nemocných

Pozn.: Schémata s pyrimethaminem se vždy doplní o podání acidum folinicum 10-20 mg

Literatura

1. Ayo CM, Camargo AV, Frederico FB et al. MHC Class I Chain-Related Gene A Polymorphisms and linkage disequilibrium with HLA-B and HLA-C alleles in ocular toxoplasmosis. PLoS One. 2015;10(12):e0144534. eCollection 2015.
2. Balaskas K, Vaudaux J, Boillat-Blanco N, Guex-Crosier Y. Azitrhromycin versus sulfadiazine and pyrimethamine for non-vision-threatening toxoplasmic retinochorioiditis: a pilot study. Med Sci Monit. 2012;18(5):296–302.
3. Beneš J et al. Infekční lékařství. 1st ed. 2009, Praha: Galén. 538-539.
4. Berrebi A, Assouline C, Bessieres MH, et al. Long-term outcome of children with congenital toxoplasmosis. Am J Obstet Gynecol. 2010;Jul 14. [Medline].
5. Ben Yahia S, Herbort CP, Jenzeri S, et al. Intravitreal bevacizumab (Avastin) as primary and rescuetreatment for choroidal neovascularization to ocular toxoplasmosis. Int Ophtalmol. 2008;28(4):311–316.
6. Buttler NJ, Furtado JM, Winthrop KL, Smith JR. Ocular toxoplasmosis II: clinical features, pathology and management. Clin Experiment Ophtalmol. 2013;41(1):95-108.
7. Cibickova L, Horacek J, Prasil P, et al. Cerebral toxoplasmosis in an allogenic peripheral stem cell transplant recipient: case report and review of literature. Transpl Infect Dis. 2007;9(4):332-335.
8. Cook AJC, Gilbert RE, Buffolano W, Zufferey J, Petersen E, Jenum PA, Foulon W, Semprini AE, Dunn DT. Sources of toxoplasma infection in pregnant women: European multicentre case-control study. British Medical Journal. 2000;321(7254):142-147.
9. Di Carlo P, et al. Materno-fetal Toxoplasma gondii infection: critical review of available diagnostic methods. Le Infezioni in Medicina. 2008;16(1):28-32.
10. Dostál V. Toxoplasmóza. In: Dostál V (eds.), et al. Infektologie. Praha: Karolinum. 2004;272-275.
11. Derouin F, Pelloux H. ESCMID Study Group on Clinical Parasitology. Prevention of toxoplasmosis in transplant patiens. Clin Microbiol Infect. 2008;14(12):1089-1101.
12. Fernandez-Sabé N, Cervera C, Farinas MC et al. Risk factors, clinical features, and outcomes of toxoplasmosis in solid-organ transplant recipients: a matched case-control study. Clin Infect Dis. 2012 Feb 1;54(3):355-61.
13. Flegr J. Influence of latent toxoplasmosis on the phenotype of intermediate hosts. Folia parasitologica. 2010;57(2):81-87.
14. Garweg, J., et al., Reactivation of ocular toxoplasmosis during pregnancy. BJOG. 2005;(112):241–2.
15. Geleneky M. Toxoplasmóza – nejčastější chyby v diagnostice a terapii onemocnění. Klin mikrobiol Inf Lek. 2011;17(3):96-99.
16. Gilbert, R. and L. Gras, European Multicentre Study on Congenital Toxoplasmosis. Effect of timing and type of treatment on the risk of mother to child transmission of Toxoplasma gondii. BJOG, 2003;(110):112-20.
17. Goncalves-Ferreira AJ, Herculano-Carvalho M, Pimentel J. Stereotactic biopsy of focal brainstrem lesions. Surg Neurol. 2003;60:311-320.
18. Hakan, L., H. Murat, and B. Itzhak. Toxoplasmosis: Treatment & Medication, in Medscape, eMedicine. 2010.
19. Israelski DM, Remington JS. Toxoplasmosis in the non/AIDS immunocompromised host. Clin Infect Dis. 1992;13:322-356.
20. Jasper S, Vedula SS, John SS, Horo S, Sepah YJ, Nguyen QD. Corticosteroids for ocular toxoplasmosis. Cochrane Database SystRev. 2013;30(4).
21. Kaňková Š, Flegr J. Longer pregnancy and slower fetal development in women with latent “asymptomatic” toxoplasmosis. BMC Infectious Diseases. 2007;7:114.
22. Kodym P, Tolarová V. Návrh standardních diagnostických metodik: schémata postupů vyšetřování na toxoplasmózu. Zprávy CEM. 1997;6(9):27-28.
23. Kodym P, Tolarová V. Vyšetřování na toxoplasmózu a interpretace výsledků: komentář k návrhu standardních metodik. Zprávy CEM. 1997;6(10):26-29.
24. Kodym P, Malý M, Švandová M, Ležatková H, Bažoutová M, Vlčková J, Beneš Č, Zástěra M. Toxoplasmosis in the Czech Republic 1923-1999: First case to widespread outbreak. In: Petersen E, Pollak A, Reiter-Owona I. Recent trends in research on congenital toxoplasmosis. International Journal for Parasitology. 2011; 31(2):125-132.
25. Kodym P, Geleneky M. Prevence, diagnostika a léčba toxoplasmózy v graviditě. Actual Gyn. 2012;4:31-38.
26. Kravetz, J. Congenital toxoplasmosis. BMJ Clin Evid. 2013 Aug 29;2013. pii: 0906 Published online.
27. Lakhanpal V, Schocket SS, Nirankari VS. Clindamicin in the treatment toxoplasmic retinochoroiditis. Am J Ophtalmol. 1983;95(5):605-613.
28. Liesenfeld, O., C. Press, and J. Montoya, False-positive results in immunoglobulin M (IgM) toxoplasma antibody tests and importance of confirmatory testing: the Platelia Toxo IgM test. J Clin Microbiol. 1997;(35):174-8.
29. Literák L, Vostalová E, Čermáková Z, Plíšková L, et al. Naše zkušenosti s využitím PCR k průkazu Toxoplasma gondii v klinickém materiálu. Klin Mikrobiol Inf Lek. 2002;8(2):68-73.
30. Lynfield R, Ogunmodede F, Guerina NG. Toxoplasmosis. In: Oski's Pediatrics: Principles and Practice, 4th ed, McMillan JA, Feigin RD, DeAngelis CD, Jones MD (Eds), Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006;1351.
31. Machala L, Kodym P, Rozsypal H, et al. Doporučený postup diagnostiky a terapie toxoplasmózy u osob s HIV infekcí. Klin Mikrobiol Inf Lék. 2007;16(6):248-252.
32. Machala L, Kodym P, Malý M, Geleneky M, Beran O, Jilich D. Toxoplasmóza u imnokompromitovaných pacientů. Epidemiol Microbiol Imunol. 2015;64(2):59-65.
33. Martino R, Bretagne S, Šindele H, et al. Early detection of Toxoplasma infection by molecular monitoring of Toxoplasma gondii in peripheral blood symplex after allogenic stem cell transplantation. Clin Infect Dis. 2005;40:67-78.
34. McAuley JB. Congenital toxoplasmosis. J Ped Infect Dis 2014;3 (suppl 1):30-S35.doi: 10.1093/jpids/piu077
35. McMillan, J., et al., Oski's pediatrics:principles & practice. 4th ed. 2006, Philadelphia: Lippincott Williams Wilkins.
36. Megged O, Shalit I, Yaniv I, et al. Breakthrough cerebral toxoplasmosis in a patient reciving atovaquone prophylaxis after a hematopoietc stem cell transplantation. Pediatr Transplant. 2008;12(8):902-905.
37. Montoya, J.G. and O. Liesenfeld, Toxoplasmosis. Lancet. 2004;363(9425):1965-76.
38. Montoya JG, Kovacs JA, Remington JS. Toxoplasma gondii. In: Mandell GL, et al. Principles and Practice of Infectious Diseases.6th edition. Philadelphia: Elsevier Inc.; 2005;3170-3193.
39. Montoya, J.G. and J.S. Remington, Management of Toxoplasma gondii infection during pregnancy. Clin Infect Dis. 2008;47(4):554-66.
40. Moshfeghi D, Dodus E, Couto C, et al. Diagnostic approaches to severe, atypical toxoplasmosis mimicking acute retina necrosis. Ophtalmology. 2004;111:716-725.
41. Naot Y, Remington JS. An enyzme-linked immunosorbent assay for detection of IgM antibodies to Toxoplasma gondii: use for diagnosis of acute acquired toxoplasmosis. J Infect Dis. 1980;142:757-766.
42. Nickerson JP., Richner B.,Santy K., et al: Neuroimaging of pediatric intracranial infection--part 2: TORCH, viral, fungal, and parasitic infections. J Neuroimaging. 2012;22(2):52-63.
43. Ondriska F, Čatár G, Vozarová G. The significance of complement fixation test in clinical diagnosis of toxoplasmosis. Bratisl Lek Listy. 2003;104:189-196.
44. Palička P, Slabá H, Zitek K. Active control of congenital toxoplasmosis in the population. Centr Eur J Public Health. 1998;6(4):265-268.
45. Paquet C, Yudin MH. Toxoplasmosis in pregnancy: prevention, screening, and treatment. J Obstet Gynaecol Can. 2013;35(1):78-9.
46. Petty LA, Qamar S, Ananthanarayanan V, Husain AN, Murks C, Potter L, Kim G, Pursell K, Fedson S. Cardiac toxoplasmosis after heart transplantation diagnosed by endomyocardial biopsy. Transpl Infect Dis. 2015 Oct;17(5):719-22.
47. Pomares, Christelle, and Jose G. Montoya. “Laboratory Diagnosis of Congenital Toxoplasmosis.” Ed. C. S. Kraft. Journal of Clinical Microbiology. 2016;2448–2454.
48. Prášil P. Současné možnosti diagnostiky a terapie toxoplazmózy u HIV negativních pacientů. Klin Mikrobiol Inf Lek. 2009;15(3):83-90.
49. Rabadan PM, Bouza E. Toxoplasmosis. In: Cohen J. et al. Infectious Diseases. 2nd. edition. Edinburgh: Mosby.2004;2448-2453.
50. Rabilloud M, Wallon M, Peyron F. In utero and at birth diagnosis of congenital toxoplasmosis: use of likelihood ratios for clinical management. Pediatr Infect Dis J. 2010; 29:421.
51. Rajapakse S, ChrishanShivantan M, Samaranayake N, Rodrigo C, Deepika Fernando S. Antibiotics for human toxoplasmosis: a systemic review of randomized trials. Pathog Glob Health. 2013;107(4):1621–169.
52. Remington JS, McLeod R, Wilson CB, Desmonts G. Toxoplasmosis. In: Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant. 7th. ed, Remington JS, Klein JO, Wilson CB, et al (Eds), Elsevier Saunders, Philadelphia 2011;918.
53. Rey A, Molis B, Llorenc V, Pelegrin L, Mesquida M, Adán A. Cytokine profiling reveals decreased serum levels of CCL2 in active ocular toxoplasmosis. Br J Ophtalmol. 2013; [Epubaheadofprint].
54. Singh S. Congenital toxoplasmosis: Clinical features, outcomes, treatment, and prevention. Trop Parasitol. 2016;6:113-22.
55. Stejskal F. Toxoplasmóza. In: Beneš J(eds.), et al. Infekční lékařství. Praha: Galén. 2009;332-335.
56. Switaj K, Master A, Skrzypczak A, et al. Recent trends in molecular diagnostics for Toxoplasma gondii infections. Clin Microbiol Infect. 2005;11(3):170-176.
57. Thiebaut, R., et al., Effectiveness of prenatal treatment for congenital toxoplasmosis: a metaanalysis of individual patients’ data. Lancet. 2007;(369):115-22.
58. Torun N, Sherif Z, Garweg J, et al. Diagnosis and treatment of ocular toxoplasmosis: a survey of German-speaking ophtalmologists. Ophtalmologe. 2008;105(11):1023–1028.
59. Vokt C.A, Visca E, Tercanli S.[Ultrasound findings in fetal infection. Ther Umsch. 2008; 65(11):667-74.
60. Wallon M, Peyron F. Effect of antenatal treatment on the severity of congenital toxoplasmosis. Clin Infect Dis. 2016;62(6):811-812.doi: 10.1093/cid/civ1035.
61. Zástěra M, Pokorný J, Jíra J, Valkoun A. Doplněk standarních metodik laboratorní diagnostiky toxoplasmózy. Acta hygienica, epidemiologica et microbiologica. 1987; příloha 3/1987.
62. Zitek K. Prevence kongenitální toxoplazmozy. Ces Gynek. 1998;63:58-64.
63. Zhou W, Quan JH, Lee ZH, Shin DW, Cha GH. Toxoplasma gondii proliferation require down-regulation of host nox 4 expresion via activation of PI3 kinase/Akt signaling pathway. PLoSOne. 2013;18(5):e66306.
64. http://emedicine.medscape.com/article/1000028-treatment (Itzhak Brook and co-authors).